全面理解不同临床试验的结果正确指导抗高血压的临床实践

序言

　　2002年 12月大型抗高血压药物治疗临床试验ＡＬＬＨＡＴ发表以后 ,引起国内外心血管病学专家热烈的讨论 ,特别是对其结论中认为利尿剂优于ＡＣＥＩ及钙拮抗剂 ,并推荐为首选的抗高血压药物 ,争论尤多。今年 2月另一大型试验ＡＮＢＰ - 2发表了截然不同的结论认为ＡＣＥＩ优于利尿剂。孰是孰非 ?令我们许多临床医师感到困惑 ,不知何从。我国的心血管病学界曾不止一次地对有关问题进行研讨 ,对一些重要问题基本上取得共识。下面刊登出胡大一和张维忠两位教授的文章 ,有助于澄清一些疑问 ,从几项大型抗高血压药物临床试验中汲取有益的经验 ,提高我们高血压药物治疗的水平。

　　国外学者评述ＡＬＬＨＡＴ研究结果

　　ＡＬＬＨＡＴ研究在全球引起巨大反响 ,许多著名的高血压研究权威学者纷纷撰文发表评论。本文汇总这些评论的主要观点和意见 ,供国内读者参考。这些评论来自以下学者 :澳大利亚ＪＣｈａｌｍｅｒｓ ,比利时ＲＨＦａｇａｒｄ,美国ＮＭＫａｐｌａｎ ,西班牙ＬＭＲｕｉｌｏｐｅ,英国ＢＷｉｌｌｉａｍｓ ,英国ＧＴＭｃＩｎｎｅｓ和美国ＭＡＷｅｂｅｒ。

　　总体评价

　　ＪＣｈａｌｍｅｒｓ和ＢＷｉｌｌｉａｍｓ等学者认为ＡＬＬＨＡＴ对高血压治疗研究作出了重要贡献 ,研究对象不仅样本量大 ,而且具有广泛代表性(不同种族、高龄老年人、糖尿病和心脑血管病 ),研究结果回答了三种不同类型降压药物(利尿剂、钙拮抗剂和转换酶抑制剂 )为基础的联合治疗 ,通过长期有效控制血压都能同样减少冠心病心肌梗死的发生与死亡。降压治疗得到的益处主要来自有效的血压控制。从终点事件角度 ,有效控制血压的重要性超过药物选择。某些终点事件或在亚组人群中的差异应归因于血压下降的差异 ,治疗方案上的不合理是导致各组之间血压差异的主要原因。然而 ,ＭＡＷｅｂｅｒ对ＡＬＬＨＡＴ优先选择利尿剂的结论表示惊讶并提出质疑 ,认为从研究结果不能得出这样的结论 ,更不能将高危患者中的结果推论到所有的高血压患者。也有少数学者如ＧＴＭｃＩｎｎｅｓ对ＡＬＬＨＡＴ研究结果表示怀疑 ,指出只有 50%- 60%入选患者在真正随机治疗 ,采用意向治疗分析 (ＩＴＴ)可能低估了实际差异 ,认为结果是无效的 ,不能肯定回答研究目的。

　　临床意义

　　多数学者认为ＡＬＬＨＡＴ研究结果对临床实践有指导意义 ,并影响高血压治疗指南新版本的修改。ＪＣｈａｌｍｅｒｓ认为小剂量噻嗪类利尿剂特别适合老年人和黑人以及大多数需要联合治疗的高血压患者。ＮＭＫａｐｌａｎ认为长效钙拮抗剂不仅安全性再次得到证实 ,而且特别注意到在不同的患者群 (冠心病、糖尿病、高龄老年人、不同种族 )疗效呈现一致性。ＲＨＦａｇａｒｄ强调不能忽视长效钙拮抗剂对脑卒中治疗的益处。ＪＣｈａｌｍｅｒｓ等认为转换酶抑制剂由于对糖代谢和脂代谢相对有益的作用 ,比较适合于有糖尿病或发生倾向的非黑人患者。对转换酶抑制剂降压以外作用的临床意义要重新认识 ,转换酶抑制剂改善正常血压冠心病和脑卒中史患者的预后 ,其作用可能主要也来自血压下降 ,而ＬＭＲｕｉｌｏｐｅ强调以往报道的肾脏保护作用是在有蛋白尿和缺乏严格血压控制的情况下。

　　全面理解不同临床试验的结果正确指导抗高血压的临床实践

　　如何理解近期几个大规模临床试验的不同结果

　　ＡＬＬＨＡＴ与ＡＮＢＰ - 2两个对比不同类别抗高血压药物 ,并且得出似乎“矛盾”甚至“相反”的结果的临床试验 ,引起了学术界以及相关媒体的关注 ,也引起了一些争鸣甚至“混乱”。科学客观公平地评价临床试验 ,认真理解与解读其意义与局限性 ,才能正确指导抗高血压的医疗实践。

　　我认为这两个结果似乎矛盾的试验 ,实际上并不矛盾 ,而是从不同角度与不同侧面阐述了我们今日正确治疗高血压 ,合理用药的策略。

　　综观所有的抗高血压药物的临床试验 ,降压药物保护心脑肾靶器官 ,降低冠心病和脑卒中事件 ,改善预后的作用有两类 :一类为降压药本身的作用 ,第二类可能为降压以外的作用。

　　尽管传统的降压药物 :利尿剂和 β阻断剂对脂代谢、糖代谢或电解质代谢有不利作用 ,但早年与安慰剂对比的临床试验充分证实 ,它们显著降低了脑卒中和心肌梗死或冠心病死亡。这说明降压本身的重要意义。

　　在此基础上 ,从医学伦理学的标准考虑 ,很难再设计降压药物与安慰剂的对比试验。近年来的各种试验都旨在对比新型降压药物与传统降压药物的效果与安全性。由于入选病人的特征和试验的设计不同 ,得出的结果不一。

　　总的来讲 ,有两种不同的试验结果。一类如ＬＩＦＥ ,ＡＮＢＰ - 2等 ,对比的两种药物对血压的下降达到一致的程度 ;另一类的典型代表是ＡＬＬＨＡＴ ,不同类别的降压药物最终达到的降压效果有所差别。

　　为什么说ＡＬＬＨＡＴ进一步证明了有效降压是减少心血管事件的根本

　　ＡＬＬＨＡＴ研究中ＡＣＥＩ组对收缩压的下降比利尿剂少了 2ｍｍＨｇ ,在老年患者组少了3ｍｍＨｇ ,尤其在黑人亚组少 4ｍｍＨｇ。由于降压效果的差别抵消或淡化了ＡＣＥＩ的降压以外的有益作用 ,其脑卒中、心血管事件 ,甚至心力衰竭等事件反而多于噻嗪类利尿剂。ＡＣＥＩ在ＡＬＬＨＡＴ研究中血压控制较差主要原因是ＡＬＬＨＡＴ入选了较大比例的黑人 ,使ＡＣＥＩ的降压效果受到影响 ;并且由于该试验对比 4类不同降压药物 ,使ＡＣＥＩ不能与利尿剂或钙拮抗剂这两类最合理的联合药物合用 ,而不得不与易获相加或协同作用的 β阻断剂、利血平或可乐定合用。因此 ,不能认为ＡＬＬＨＡＴ否定了ＡＣＥＩ的作用和地位 ,更不能认为ＡＣＥＩ是ＡＬＬＨＡＴ的最大输家。ＡＬＬＨＡＴ的重要贡献之一是 :在近年来对抗高血压药物的降压以外的作用宣传强调有些过份与片面的时候 ,再次对强化降压作用是抗高血压药物的主导作用 ,提供了循症医学的证据 ,不应将降压作用与脏器保护作用对立或割裂开来看待 ,充分控制血压本身也是对脏器的重要保护作用。降压以外的脏器保护作用是在降压的基础上获取的。

　　如何看待其它临床试验提示的降压以外的作用

　　ＬＩＦＥ ,ＡＮＢＰ - 2中的两类降压药的降压程度一致 ,而对终点事件的影响不一致 ,从而提示可能有降压以外的作用。降压以外的作用的多数结果是基于动物实验和临床研究的替代终点 ,其在随机的临床试验预后评价研究为数不多 ,并且包括ＬＩＦＥ ,其减少脑卒中的确切机制尚有待进一步研究确定。把降压与降压以外的作用对立起来是片面的 ,ＡＬＬＨＡＴ与ＬＩＦＥ/ＡＮＢＰ - 2从不同角度提示应对这两类作用整合 ,发挥联合用药的协同作用。

　　ＡＬＬＨＡＴ、ＬＩＦＥ、ＡＮＢＰ - 2等一致显示为了有效控制血压 ,尤其是收缩压 ,高危患者的血压 (糖尿病、肾脏疾病 )常需联合使用不同类型的抗高血压药物。

　　ＡＣＥＩ与噻嗪类利尿剂 ,ＡＣＥＩ与钙拮抗剂 , β阻断剂与利尿剂 , β阻断剂与钙拮抗剂是常用的联合配方。每个临床试验都是针对一个特定的人群 ,临床医生每时诊治的无一完全相同的患者。我们应把临床试验及据之制定的指南原则 ,与每个具体的高血压病人的临床特征相结合 ,因人而宜地选用抗高血压药物 ,配置不同的“鸡尾酒”。