NGF治疗糖尿病性多发性神经病临床试验方案摘要

前言

糖尿病是我国中老年人的常见病，其发病率在不断提高，且发病年龄有下降趋势。而糖尿病性多发性神经病是糖尿病致残的一种常见并发症，至今尚缺乏非常有效的治疗药物。糖尿病性多发性神经病的主要病变是损害感觉和自主神经。研究表明，NGF对感觉和交感神经元的生长、发育和修复有促进作用。另有资料表明糖尿病性神经病患者皮肤中NGF含量下降。多方面研究都提示NGF低下与糖尿病性多发性神经病的发病有关。因此，外源性NGF的补充有望能治疗糖尿病性神经病。

我国某药物研究所研制的NGF是国家一类新药。Ⅰ期临床试验表明，每次4-8ml（相当于活性单位1000-2000u）肌肉注射属安全剂量。经国家食品药品监督管理局批准，选择糖尿病性多发性神经病为NGF治疗的临床适应症。由我国某医科大学附属医院担任临床研究负责单位，方案经该院伦理委员会审查通过。临床参加单位的单位共5家。

一． 试验目的

探讨NGF对糖尿病性多发性神经病的疗效和安全性。

二． 试验设计

1． 研究方法：随机、双盲、1:1安慰剂平行对照。

2． 病例数及其分配：目标病例数120对（240例），试验组（即NGF组）120例，对照组（即安慰剂组）120例。

3． 研究对象

3.1 适应症：糖尿病性多发性神经病（Diabetic Polyneuropathy，DPN）。

3.2 入选标准：入选病例应满足下列各项条件：

• 年龄：18-70岁，男女不限。
• 确诊为2型糖尿病（NIDDM）和1型糖尿病，即在治疗前空腹血糖增高（血浆≥7.8mmol/L或140mg/dL，全血≥6.7mmol/L或120mg/dL）；或 餐后（口服葡萄糖75g后2h血浆糖≥11.1mmol/L或200mg/dL；全血≥10.1mmol/L或180mg/dL）。确诊后已开始糖尿病治疗，空腹血糖已控制（血浆<7.8mmol/L、全血<6.7mmol/L或餐后2h血浆糖<10mmol/L），且稳定至少2周以上（稳定标准是血糖波动在20%以内或HbAlc≤10%）。
• 有多发性神经病的临床表现二项以上：
  a.双侧肢端感觉异常(包括麻木、冷或热)，感觉过敏或自发疼痛，一般以下肢常见。
  b. 双侧肢体（以下肢为主）末端痛觉或振动觉减退，和/或远端小肌肉肌力减退，伴或不伴有肌肉萎缩。
  c. 腱反射迟钝、消失。
• 轻、中度糖尿病性神经病记分（MDNS）≥7 ≤34分。
• 神经电生理测定有≥2支神经的传导速度减慢，而低于正常均值-2SD（感觉传导速度为主，也可运动传导速度）。
•  签署知情同意书

• 3.3 排除标准

  • 其他原因所致的多发性神经炎或病，包括GBS、中毒性含职业性--汽油、CCl4、正己烷、丙烯酰胺等，药物性，感染性或营养性等。
  • 心肌梗死、心绞痛，严重心律紊乱、脑卒中后留有偏瘫、言语障碍或意识不清者，肝、肾功能指标超出正常值上限一倍以上者。
  •  其他原因所致的肌无力、肌萎缩或肌营养不良等疾病。
  • MDNS<7分或>34分，无临床症状的糖尿病性多发性神经病，合并糖尿病性视网膜病或电生理仅有1支神经传导异常者。
  • 糖尿病控制欠佳，二次空腹血糖>20%或三月后血HbA1c升高超过13%者。
  • 孕妇或哺乳期妇女。
  • 过敏体质或有过敏病史者；有神经障碍或严重酗酒者。
  • 已参加其他临床研究的病例。

  3.4 剔除或脱落的标准

  • 用药期间发生与试验药无关的病情变化或其他不良事件，不能再继续治疗者。
  •  药物不良反应严重，无法继续治疗者，患者不参加疗效评价，但仍应计入不良反应。
  • 因各种原因，疗程未完成，无法继续治疗者。
  • 受试病员的依从性发生疑问，或本人提出不愿再参加试验者。
  • 在治疗过程中，受试病员又参加另一临床试验。

  4. 药物

  4.1 试验药物：NGF注射剂，每支2ml，内含活性600单位。2-8℃冷藏保存。

  4.2 对照药物：安慰剂，外观，溶解度等与NGF完全一样，无活性制剂。

  4.3 药品随机分配方法：研制单位提供的试验药和对照药，用统一标签，标出批号。小包装（盒和瓶签）不能有任何记号提示属试验药或对照药。研制单位按研究需要药量的120%提供，由统计学家把全部药品按随机表分为2组，分别编上试验序。 医院在试验中按入组病例的先后顺序应用相应试验号的药物。

  5. 治疗方法

  5.1 研究用药（试验药或对照药）

  5.1.1 入组前停用所有试验中禁用的药物，入组后一律用安慰剂2周（每周2次，每次2 支），作为导入期。

  5.1.2 剂量和用法：每天肌肉注射一次，每次2支,即4ml（相当于活性单位1200U）。

  5.1.3 疗程：共12周。

  5.1.4 治疗后随访4周，12周。

  5.2 合并用药

  5.2.1 控制血糖所需药品，以不改变治疗方案为原则。

  5.2.2 如有感染发生，可以应用相应抗菌药物。

  5.2.3 合并有高血压者，可以应用降血压药物。

• 5.3 禁用药物

  5.3.1 醛糖还原酶抑制剂依帕司他

  5.3.2 脑与神经营养药物，如脑活素，ATP、维生素B6、维生素B12、叶酸、甲钴胺（弥可保）、神经妥乐平等。

  5.3.3 抗胆碱脂酶药物，如加兰他敏，新斯的明、吡啶斯的明和硝酸一叶秋碱、石杉碱甲等。

  5.3.4 激素类药物。

  5.3.5 痢特灵、异烟肼等易致药物性多发性神经炎。

  5.3.6 周围血管扩张药。

  5.3.7 镇痛药。

  6. 观察项目与指标

  有关神经症状与体征的记分，要求每一单位指定2名医师分别单独进行询问、核查和记分，如二人记分一致则正式记录病例记录表（CRF）上，如二人不一致则二人分别再测3次，而后取其均值记在CRF上。

  6.1 自觉感觉异常（包括麻、冷、热）和疼痛，统一以程度轻重分四个等级记分。每 2 周 测1次。

  • 正常：无症状，0分；
  • 轻度：症状轻微，不影响睡眠及工作，1分；
  • 中度：症状较重，偶尔需要对症药物，尚不影响睡眠，但影响部分工作，2分；
  • 重度：症状严重，不用对症药物无法耐受，影响睡眠和工作，3分。

  6.2 神经体征：包括下肢末端感觉（振动、触觉、针刺痛觉），指趾运动，四肢腱反射（见附 MDNS），应两侧分别记分。每2周检查1次。

  感觉障碍分三级记分：

  ⑴无感觉障碍，即正常，0分；

  ⑵感觉减退，1分；

  ⑶感觉消失，2分。

  肌力障碍分四级记分：

  ⑴正常，0分；

  ⑵轻、中度减退，动作能对抗一定阻力，1分；

  ⑶重度减退，仅有动作而不能克服阻力，2分；

  ⑷消失，无动作可见，3分。

  反射障碍分三级记分：

  ⑴反射正常，0分；

  ⑵反射减退，仅能看到肌肉收缩，动作不明显;或需加强后才能引出者，1分 ；

  ⑶消失，即无法引出者，2分。

  6.3 神经电生理检查：在室温恒定的条件下，测主侧正中、尺、腓神经的感觉神经传导速度（SCV）；以及腓总神经和正中神经的运动神经传导速度（MCV）。治疗前及疗程结束各测1次。

  6.4 实验室指标

  A. 治疗前、治疗三月，和治疗结束后各测糖化血红蛋白（HbA1c）一次。

  B. 治疗前及治疗三月后各测血、尿常规、血生化包括血总蛋白、总胆红素、血B12、叶酸、A/G、ALT、AST、LDH、肌酐和尿素氮以及ECG一次。每2周测空腹血糖一次。

  7. 疗效评定标准

  作3次评定，第一次为即刻疗效，在84天疗程结束时评定。第二次在治疗结束又随访四周，即112天后评定。第三次在随访十二周，即168天后评定。

• 疗效主要依据MDNS的减分率，减分率的计算公式如下：

  [（疗前分-疗后分）/疗前分 ]×100%。

  疗效分四级进行评定：

  基本缓解：减分率≥75%。

  显 效：减分率≥50%, <75%。

  好 转：减分率≥16% <50%。

  无 效：减分率<16%。