药品注册所需的量效关系资料

1．前言

1．1量效关系资料的目的

　　了解药品剂量、血药浓度以及临床反应（有效性及不良反应）之间的关系对于每个患者能安全有效地用药是十分重要的。这方面的资料有助于确定合适的初始剂量、按患者的特殊需要调整剂量的最佳方法以及确定一个最大剂量，即超过此剂量不增加受益，或产生不能接受的副作用。剂量一浓度、浓度一和/或量效关系资料用于注释药品标签中的用量及使用方法。此外，对量效关系的了解还可使多个管理部门根据一个共同的数据库做出批准决定，这对全球药品开发提供了经济的途径。

　　从历史上来看，药物开始投放市场时的剂量往往后来被认识到是过大的（即超过出现期望疗效时的量效曲线平台剂量），有时会带来不良后果（如抗高血压的噻嗪类利尿药所致的低血钾和其他代谢紊乱）。虽然通过不断努力地寻找最小有效剂量或疗效不再增加的最大剂量后，上述情况已有所改善，但是能够精确确定这些剂量的实用研究方法并不存在。进一步地说，不断增长的知识表明，最小有效剂量及最大有效剂量的概念不足以说明个体差异，也不能在不同剂量间比较出有益的和非期望的作用。任一给药剂量能同时产生期望和非期望的作用，因此没有一个剂量能适合所有患者。

1．2剂量选择中量效关系数据的应用

　　对选择初始剂量最有帮助的方法是了解期望和非期望作用的人群（群体）平均量效曲线的形状及位置。剂量的选择最好以此资料及期望和非期望作用的相对重要性的判断为基础。例如，相对较高的初始剂量（位于或接近有效性量效曲线平台）可推荐用于剂量安全范围大的药物，或用于治疗需快速有效干预的进展性疾病的速效药物。较高的初始剂量对剂量安全范围小的药物可能不适用。这种情况下药物的初始剂量最好从较低剂量开始（这一剂量能在一部分患者人群中出现临床显著疗效即可），只要药物能被很好耐受，以后可逐渐增加剂量。初始剂量的选择，亦可能受到所给定血药浓度下个体间潜在的药效学差异的影响，或受到可预知的个体间药代动力学（药动学）差异的影响，如非线性动力学、代谢多样性或药动学意义上药物间相互作用的可能性。在这种情况下，给予较小的初始剂量有助于保护那些血药浓度较高的患者。对于相同的数据，不同的医生甚至不同的管理当局根据其对风险和受益关系的不同理解，完全有可能选择不同的初始剂量、剂量调节步骤和最大推荐剂量。合理的量效关系数据允许采用这种判断。

　　通常个体量效曲线的形态与群体的平均量效曲线不同，了解患者个体量效曲线的形态，将有助于在观察到患者对初始剂量的反应后进行剂量调整。因此可进行个体量效曲线评估的研究设计对于指导剂量调节十分有用，但目前这类研究的经验和有关的分析十分有限。

　　使用量效关系资料时，尽可能确定引起个体间药动学差异的因素非常重要，这些因素包括：人口学特征（如年龄、性别、种族）、其他疾病（如肝肾功能衰竭）、饮食、伴随治疗或个体特征（如体重、体型、其他药物的使用、代谢差异等）。

1．3血药浓度-效应数据的应用

　　若只能在血药浓度监测下才能安全有效使用药物时，血药浓度一效应资料的价值是显而易见的。其他情况下，虽然通常不需确定血药浓度一效应关系，但倘若确定则可能有助于明确下列情况所具有的临床意义的重要性：①如由药物一疾病（如肾功能衰竭）或药物间相互作用等所导致者的药动学差异；②地区法规允许不需附加临床数据而评估新剂型（如控释剂型）或新给药方法所导致的药动学改变的效应。前瞻性的随机血药浓度一效应关系研究对于确立治疗浓度的监测"窗"是至关重要的，在患者间药动学差异很大的情况下也有意义。在后一种情况下，明确血药浓度一效应关系的前瞻性研究总的来说所需的受试者数量较少，而标准量效关系研究则需要较多的受试者。需注意的是，血药浓度一效应资料的收集，并不意味着只有监测治疗时的血药浓度才能正确使用药物。血药浓度一效应关系资料可转换成量效关系资料，换句话说，如果血药浓度与观察到的药效（如期望的或非期望的药理作用）这两者之间的关系得以确定，即可调节患者的反应而不需要进一步监测血药浓度。血药浓度一效应资料，也有助于选择最有可能达到满意效应的剂量（根据其达到的浓度范围）。

1．4剂量调节设计中的问题

　　在一般证实疗效的研究设计中，通常采用剂量调节的方法来研究有效性或安全性的终点。如果缺乏细致的分析，那么这种剂量调节设计对于量效关系的确定是没有意义的。在很多研究中发现、随着时间延长，疾病有自发好转的倾向，这种好转与增大剂量及药物蓄积所引起的效应增大难以区别。这会导致将研究中所使用的最大耐受剂量作为推荐剂量的倾向。以往，这种方法常使得实际应用剂量超过需要的剂量，引起非期望作用的增加，如治疗高血压时使用大剂量利尿药。有时，特别是急需看到早期疗效时，这种调至最大耐受剂量的研究方法是可接受的，因为其所需的病例数最少。例如最先上市的治疗AIDS的药物Zidovudine（AZT）就是基于大剂量研究，以后的研究发现更低的剂量同样有效且耐受更好。因急切需要第一个有效抗-HIV药物；所以批准时缺乏量效关系资料是合理的（前提是在上市后应获得更多的资料），如不急需，则不鼓励采用这种方法。

1．5量效关系与时间的相互作用

　　用药剂量大小的选择常与给药次数密切相关。一般认为，如果给药间隔长于药物的半衰期，应根据其药效学原理决定给药间隔。例如，相同剂量的药物可采用长短不同的给药间隔进行比较，如可能的话，观察整个给药间隔内所期望作用的持续性以及与血药浓度峰值有关的不良反应。在单个给药间隔内，血药浓度处于峰值和其他水平时的量效关系可能不同，量效关系将取决于所选择的给药间隔。

　　量效关系的研究还要在许多其他方面考虑到时间因素。一个给定剂量的研究时间应足够长，不管药效的滞后是由药动学还是药效学因素所造成的，都能够了解其全部的药效。早上或晚上用药时的量效关系可能不同，同样，早期用药与以后维持用药期的量效关系也可能不同。药效可能与蓄积剂量，而不是每日应用剂量有关，此外还可能与用药时间长短（如快速免疫法、耐受、或滞后）或进食与给药的关系有关。