IV期临床研究（PMS）的实施和企业战略

一、四期临床国外情况

    国家规定新药上市后的IV期研究是在扩大的人群范围内进行更广的安全性和疗效研究，一般不少于2000例。

    2000病例（或更多）可以设计成多个试验，设计用于不同的人群，合并不同的治疗方案，证明不同的结论，和不同的竞争药物对照。

    IV期研究是企业自主发起，不需要国家审批，这是很大的优势。

    IV期试验，或者称为Post Market Study （简称PMS）, 国外药企开展的很广泛，对其拳头产品往往进行数万例的PMS，设计成几十个方案，不同的观察目的，不同的精细程度，既有操作严谨的国际多中心PMS，也有医药代表进行监查的主要是市场推广性质的PMS，还有鼓励研究者发起的IIS，及慈善供药EAP如Iressa Gleevec等。

    跨国药企在中国也很重视PMS的发展，如今多个大公司都设立了专门进行这类试验的部门如医学事务部，市场医学部等，如杨森、阿斯利康、诺华、赛诺菲安万特等。

    在当今医药界整风之际，传统的市场运作方式正受到更严厉的挑战。企业和医生的沟通，交流，让医生青睐自己的产品势必会向学术推广，合理合法推广的方向发展。PMS正是举办学术会议等常规推广形式外的又一种合理合法的选择，而且如果设计的好，还可以得到有价值的研究结果。

二、四期临床的实施

    临床研究本身需要组织研究者会议，将这种会议和市场推广会议合理的结合是和医生很好的交流机会。但是研究需要在合理组织，科学设计方案、专业的监查管理的前提下进行，否则试验质量将受人质疑，还会招致变相贿赂之嫌。所以我们在设计、实施PMS时还是应该以科学的、实事求是的态度，按GCP要求认真执行.

    目前，还有不少企业对PMS的重要性及为什么PMS需要按GCP要求严格执行的意义认识不清。有的公司把PMS仅仅当成一种促销手段，削弱了临床医生对PMS的重视程度和其本身的学术意义。这样的 “PMS”，明白人都知道是在以临床试验的名义给医生临床观察费以促进药品使用，而忽视了试验的科学性和试验的结果：对医生是否按方案进行试验以及事实求是地填写临床试验表缺乏监督，因而所得到的数据结果没有科学性和统计意义。这些PMS的结果不能客观反应药品的安全性与疗效，从而失去了研究的意义。

    再加上有的PMS不免费提供药品（根据政策这是允许的），组织、监查和操作不力，也使得很多医院抵制这样的试验。有的医院干脆规定，不免费供药的IV期临床视同变相卖药，不予批准。

PMS主要有如下目的：
　　1.  在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。
　　上市后药物的使用人群构成较为复杂，除单一用药者外多数为合并用药。观察合并用药后药物的交叉反应；饭前、饭后服药是否会影响疗效；对合并肝、肾功能障碍的人是否依旧安全有效。（因为在上市前的临床试验中，这类患者常被排除在外）
　　2.   增加适应症, 起到注册临床研究的作用
　　3.   研究药品新的使用剂量，新的使用方法，新的合并用药方案
　　4.   流行病学研究和药物经济学研究
　　5.   新产品的临床推广应用
　　6.   取得评价新产品的大样本资料,以便产品更广泛的被接受和使用起到市场推广、增加医生经验和用药习惯，增加医生对药物的信心

7.  与竞争对手比较

8.   转OTC

9.   探索性IV期研究：包括个例的临床研究和IIS研究，预试验等，可以为更大规模、更严谨的IV期临床研究提供初步的临床数据

10.  影响股票价格、上市、融资等战略行为。可靠的阳性试验结果的发布，可以极大增强投资者的信心

   三、四期临床相关案例

案例1  某心血管系统药以大型IV期多中心临床试验的结果成功获得FDA对其新适应症的批准。

案例2 某消化系统药以大型IV期多中心临床试验的结果和上市后数据成功获得转OTC的申请。

案例3 某PPI采用大规模IV期试验纳入全国200多家医院，使得该药很快被医生熟悉，并且迅速打进多数医院，较常规快了1年达到进院数量的目标。

案例4 规模达9000多例的ATAC试验成功推翻Tamoxifen在乳腺癌一线治疗中的金标准地位，使得新药Arimidex得到医生认可其一线治疗中的作用，建立新的医疗标准，改变临床医生的用药习惯，使得Arimidex市场销售迅猛增长。

案例5 大量的EAP（慈善供药计划）、和IIS研究（药厂支持，由研究者出面发起的研究，也属于IV期临床研究）为临床医生积累了使用某种新药的经验，使得该药迅速打开局面占领市场，并且积累数据，为今后更大规模的研究提供数据。如Gefitinib，Gleevec，Velcade等创新药都进行着大量类似的研究。

案例6 某制药公司拳头产品IV期临床体现出来的肯定的药用价值得到发报后大幅度提升公司股价。

    对国内药厂而言，比如一个仿制药如阿托伐他汀，如果能做一个大型的严谨的多中心IV期试验和原研厂的进口药进行对照，如果没有显著差异，甚至某些方面更好，则可以发布该报告，既可以起到推动销售的作用，也可能影响公司股票升值。

    对某些复方制剂，如果有大型IV期试验证实比传统单方药品有优势也能达到这样的效果。

   五、四期临床操作

PMS的操作

    IV期临床灵活性很大，但是不能违背基本的GCP原则，即需要EC批准和管理，要设计合理的方案、制作CRF和知情同意书，要选择有影响力的PI，有监查员监查，数据需要核对，SAE该怎么报就怎么报。

    至于操作时可以更灵活比如不必经过药理基地不必和医院签协议，报告也不必找医院盖章。当然这是有风险的。

    根据试验设计，市场效益和投资及公司预计的PMS，公司可以考虑对一个拳头产品设计多个PMS：

    如对某降压药，可以设计和钙拮抗剂对照，200例；和ACEI对照  200例；和ATII类药对照   100例； 用于老年患者  100例； 和利尿剂联合 200例；和降糖药联合，观察对糖尿病人的疗效和安全性；和将血脂药联合观察对冠心病人的效果等

    对其中市场前景较好，信心较足的试验，优先度较高，可以设计较多的病例，采用专业的监查员来管理试验，药品免费提供，做出治疗较高的数据到高水平杂志发表。

    尤其是中药，如果设计成和主流西药相对照的严谨的试验，而且有严格的监查和突出的效果，完全可以在有代表性的国际医学杂志发表，提高厂家和医生的影响力，提高世界对中药的认可。

    对另一些优先度不是很高的PMS则可以药品不免费，也不必找专业的监查员，只要对医药代表进行必要的培训，进行有效的监控和指导，有效的项目管理，厂家认为代表能达到对做这个试验所要求的资历是完全可以让代表进行监查。即便是跨国药企也有很多这样操作。这样代表也能增加技能，而且增加和医生正当接近的机会。这样的试验费用较低，质量要求不必太高，可以在普通三甲医院广泛进行，便于试验广泛铺开，占领市场。