中药大规模临床试验及其管理与质量控制
【摘要】 摘要: 大规模临床试验是进行药物临床评价的重要手段之一。本文详细介绍了大规模临床试验的概念及特点，中药大规模临床试验的可能性和必要性以及运行管理与质量控制，并以国家科技攻关项目“芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究”为例加以阐述。
【关键词】 中药; 临床试验; 管理; 质量控制；
Administration and quality control of largescale clinical trials of traditional Chinese medicine
Hongcai SHANG1, 2, Junhua ZHANG1, Guohua DAI1, Hongbo CAO1, Ming REN1, Yaozu XIANG1, Yang WANG1, Boli ZHANG1, Youping LI2, 3
1. Clinical Research Assessment Centre, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
2. Clinical Medicine Postdoctoral Flow Station of Sichuan University, Chengdu, Sichuan Province 610041, China
3. China EvidenceBased Medicine Centre, Chengdu, Sichuan Province 610041, China
Abstract: Largescale clinical trial is an important measure of clinical evaluation on drugs. This paperintroduces the concept and features of largescale clinical trial, the possibility and necessity of largescale clinical trial of traditional Chinese medicine, as well as its administration and quality control, with Myocardial Infarction Secondary Prevention Study in Traditional Chinese Medicine (MISPSTCM), a National Program Subject, as an example.
Keywords: Chinese herbal drugs; clinical trials; administration; quality control
Shang HC, Zhang JH, Dai GH, Cao HB, Ren M, Xiang YZ, Wang Y, Zhang BL, Li YP. J Chin Integr Med / Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2007; 5(1): 14. Received October 23, 2006; published online January 15, 2007. Free full text (PDF) is available at www.jcimjournal.com
近年来，国内外进行了数百个大规模多中心临床试验，科学客观地评价了某些治疗措施的临床疗效，肯定并推广了疗效确切的治疗方法，限制并淘汰了一些无效甚至有害的治疗措施，大大提高了临床治疗水平。
1 大规模多中心临床试验的概念及特点
大规模多中心临床试验是由多个医疗中心参加的大样本（一般为千例以上）临床试验。一般是由医疗科研人员发起的为解决医学领域某些尚待解决的重要问题进行的临床研究，主要目的是评估某种防治措施对患者生存率及重要临床事件的影响。
以死亡率、发病率（如心肌梗死、卒中）为终点的临床试验特点是简单、随机和大规模。大规模要求设计简明，指标少而精，过于复杂的指标或表格会制约数量。常用的随机方法有密闭信封系统和中央随机系统（电话或传真）。
大规模随机对照临床试验是评估某些防治措施的最佳方法，是循证医学的良好实践。20世纪80年代以来，我国陆续开展了一系列大规模的临床试验［1］，如中国老年收缩期高血压试验（Systolic Hypertension in the Elderly－Chinese trial, SystChina）、中国心脏研究Ⅰ（Chinese Cardiac Study, CCS1）、脑卒中后抗高血压治疗研究（Poststroke Antihypertension Treatment Study, PATS）、中国急性卒中试验(Chinese Acute Stroke Trial, CAST)、上海硝苯地平老年高血压试验（Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly, STONE）、中国冠心病二级预防研究（China Coronary Secondary Prevention Study，CCSPS）等，解决了一系列有争议的重要临床问题，提高了临床治疗的整体水平，为循证医学提供了良好的科学证据。
2 中药大规模多中心临床试验的必要性和可行性
近年来，随着临床流行病学、循证医学相关理念的涌入及《药物临床试验管理规范》的颁布实施，中医药临床研究取得了长足进步，尤其是中药新药临床研究日趋规范，北京、上海、天津等地相继成立了中医药临床研究评价机构，一批具有较高素质的中医临床科研人员已经成长。
但是，中医药的临床研究中还存在诸多问题［2］，不及时解决会制约中医药的快速发展，影响中医药的疗效评价以及国际认可度。列举如下：（1）大规模、多中心或随机双盲安慰剂对照试验极少；（2）“随机”概念的误用或滥用，中药试验的对照设置不合理，如中药与中药比较的临床试验；（3）存在发表偏倚和系统误差使结果不可靠，疗效评价指标选择不当，疗效评价未能体现中医特色；（4）临床试验报告不规范，未按照CONSORT报告标准；（5）尚未建立达到国际标准的临床试验机构和评价机构，缺乏对现有临床研究证据的研究综合。这些问题导致中医药高级别的临床证据严重匮乏，以致于有学者感叹“再不做中医药临床疗效的系统评价了”，因为其结论总包含“我们还需要设计优良、大样本多中心的临床研究［3～5］”。
“巧妇难为无米之炊”，我们现在需要做的是踏踏实实地干事，从源头做起，根据不同的研究目的，有针对性地采取科学的临床设计方法进行原始研究，进而探索适用于中医药临床研究的方法学。
3 中药大规模临床试验的管理与质量控制
大样本多中心随机临床试验为评估某种防治措施对患者的重要临床事件的影响，常需要随机入选数千例乃至数万例患者，数十家乃至数百家医院共同合作，随访数月至数年［6］。因此必须有一套合理的科学管理和质量控制规范，才能保证大规模临床试验的顺利实施［7］。中药大规模临床试验的结果要被认可，其过程也必须有科学的管理和良好的质控。管理和质控涉及以下几个方面。
3.1 设计临床试验方案 在诸多尚未解决的临床问题中，选择迫切需要解决的重要问题；对与课题有关的前期临床研究的结果进行综合分析，分析结果的倾向性；集思广益，召集有关临床专家、药理学家、统计学专家反复进行专题讨论，顶层设计，确定方案。
3.2 成立组织机构 大型临床试验，样本成千上万，单凭少数研究单位不可能完成，常需要数十家、数百家乃至上千家研究单位共同完成。一定时期内完成一个大型临床试验，协调管理研究工作，必须建立一个有权威、高效率的协作组织机构。
3.3 进行伦理审核 按照药品注册国际协调会议（International Conference of Harmonization, ICH）和我国药品临床试验管理规范（Good Clinical Practice, GCP）的要求，由伦理委员会对试验方案等进行伦理审核，通过后才可进行试验；试验中对方案细节的更改，也必须经伦理委员会审核。
3.4 准备相关文件 试验开始前，要进行充分的文件准备工作，主要包括研究方案、研究者手册、病例报告表、患者手册、药品发放回收表等等。
3.5 培训研究人员 利用启动会、协作会及幻灯、刊物等多种形式向有可能参加本试验的医疗和科研人员宣传讲解试验目的、意义和方法，动员他们参加试验。对已确定参加研究的单位，应向相关医护人员详细介绍试验设计、具体方法、观察指标及有关要求。
3.6 强调随机实施 强调试验的随机性，把随机作为试验的基本方法。利用电话、传真随机或计算机编码，可达到完全随机的目的。同时应注意随机方法的隐藏。
3.7 保证盲法严密 多采用双盲法，也有用单盲或开放法；多用安慰剂对照，部分用阳性药对照。双盲安慰剂对照是比较理想的方法。鉴于中西药物差别较大，多采用双盲双模拟技术。
3.8 药品管理 项目管理办公室、药品生产企业和参加医院设有专人负责药品的管理，保证药品的及时供应。
3.9 医疗记录及资料管理 项目管理办公室、分中心和参加医院人员紧密联系，相互配合，协调一致，对医疗原始记录、病例报告表和化验单等资料进行管理，保证资料的完整性、正确性和逻辑性。
3.10 定期监测数据资料 由临床专家、统计学家及有关工作人员组成独立数据监查委员会，定期监测分析试验的阶段资料，如发现试验治疗对受试者有不利影响或者有明显益处（通过期中分析评定），即建议停止试验。
3.11 评估终点事件 由具备业务专长的临床医学专家组成终点事件评估委员会，对试验中发生的终点事件进行评定，至少有2名专家分别评定。
3.12 制定监查制度并实施 试验实施前制定监查标准操作规程，培训监查人员，拟定监查时间表，对各参加单位进行监查。
3.13 统计分析 由统计学专家和计算机工作人员组成统计分析小组，将数据录入计算机，定期统计分析。要求数据分别由两人录入，进行核对后，锁定数据。
3.14 总结报告 在分析和确定研究效果时，应如实把正反两方面的结果公布于众，包括有效和无效，甚至是有害的毒副作用。对患者用药后症状体征的改变、发病率、病死率、伤残率和生存质量的改变及毒副作用要全面报告。
4 范 例
中医药行业第一个大规模多中心的临床试验“芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究（Myocardial Infarction Secondary Prevention Study in Traditional Chinese Medicine, MISPSTCM）”已于2005年8月正式启动。通过多学科专家多次论证和修订，完善了顶层设计，建立了中央随机化系统和独立数据管理中心，研究采用大规模的随机对照和双盲双模拟的试验方法，在全国设立东、西、南、北、中15个临床试验分中心，共计75家医院同时进行试验。
以阿司匹林肠溶片为对照、以心血管病病死率、再梗死和非致死性脑卒中等终点事件发生率为判效指标，将在两年内完成4 000例样本的临床研究，进行上市中成药芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的疗效评价；进一步完善中医药防治心肌梗死的疗效评价体系；建立中医药循证临床研究方法和相应技术规范。试验进程中，我们在项目管理和质量控制方面积累了一些具体经验，总结如下。
4.1 项目开始前进行充分准备 从项目立项前一直到正式启动，召开了10余次不同层次的专家论证会，对项目的实施方案进行了良好的顶层设计，制定了研究者手册、患者手册、病例报告表、知情同意书和药品管理等文件，通过了伦理委员会审核，并进行了临床试验注册。充分的准备工作为项目的顺利实施奠定了基础。
4.2 重视培训的过程和结果 项目采取二级培训制度，即集中培训和现场培训。2005年8月项目启动会议时，对项目参加单位主要研究骨干进行了集中培训，使各位骨干对项目的背景意义、实施方案和组织管理有了初步的认识。启动会结束后，又对方案相关细节进行了修改并定稿。继而，采取“层层推进，逐步深入”的策略，以天津为中心，逐个地区进行现场培训，并进行考核，考核合格后，该地区即正式启动，纳入病例。
4.3 独立的项目管理办公室 国家科技攻关心肌梗死二级预防项目管理办公室由5名专职人员组成，负责项目运行中的事务性工作，对项目首席专家负责，与分中心和参加医院保持密切联系，对试验中发生的事件进行协调和处理。
4.4 独立的质量监测委员会及三级监查制度 质量监测委员会独立于项目组之外，由委员会制定监查制度和标准操作规程（standard operation procedure, SOP），明确了质量监测组、分中心和参加医院的三级监查制度，确定监查人员并进行培训，拟定了监查时间表，监查形式为定期或抽查，避免了“终点管理”的陈旧模式。
4.5 独立的数据管理中心 数据管理中心设立在中国中医科学院临床研究评价中心，不直接参与临床试验，对传真资料进行核查、录入、锁定、统计和分析等，保证了试验结果的客观性。
4.6 独立的数据监查委员会 为保证研究分析的科学性和公正性，建立了一个独立的数据监查委员会（Independent Data Monitor Committee, IDMC），用于评价安全性数据和预期制定的有效性期中分析结果。IDMC每6个月开一次会议并由他们负责期中分析。期中分析前每次会议只进行安全性数据的检查；期中分析后将负责有效性和安全性数据的检查。
4.7 充分发挥分中心的作用 保持与分中心负责人的密切联系，拨付一定额度的办公经费，充分发挥分中心的督促和监查作用。试验中也表明，分中心素质和能力较强的地区，其按照方案进行研究的进度和质量也较好。
4.8 充分调动参加研究人员的积极性，确保研究者依从良好 与受试者的依从性相比较，研究者的依从性对临床研究的质量影响更为明显。鉴于此，在培训时即强调遵循试验方案的重要性，要求研究者一定按照方案和研究者手册去进行研究，同时发挥项目组和分中心的监查作用，在问题之初即予以解决。
5 结 语
世界卫生组织指出：世界要以开放的头脑接受中医药，而中医药要被广泛接受依赖于疗效的肯定，其中的关键环节在于研究方法的科学性。该组织西太平洋地区办公室（World Health Organization /Western Pacific Regional Office, WHO/WPRO）最近提出“以循证医学的手段实现标准化”作为其发展传统医学计划的主题［2］。
中医药要走向世界，并作为世界医疗体系的一部分，必须建立规范［8］，采用国际公认标准去衡量其疗效和安全性［9］，以求提供科学、客观的证据。
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