中药Ⅱ期临床试验的技术要求

1．目的    对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床用药剂量。
    2．适应范围    第一、二、三、四、五类新药。
    3．基本要求
    （1）遵循随机盲法对照原则，进行临床试验设计。试验组与对照组例数均等。试验组例数不少于100例，主要病证不少于60例。采取多中心临床试验，每个中心所观察的例数
不少于20例。
    （2）对罕见或特殊病种可说明具体情况，申请减少试验例数。避孕药要求不少于100
对，每例观察时间不少于6个月经周期。保胎药与可能影响胎儿及子代发育的药，应对婴儿进行全面观察与随访，包括体格和智力发育等。
    （3）对受试者要严格控制可变因素，保证不附加治疗方案范围以外的任何治疗因素。
应对受试者进行依从性监督。
    （4）观察的疗程应根据病证的具体情况而定，凡有现行公认标准者，均按其规定执行。
若无统一规定，应根据具体情况制定。对于某些病证应进行停药后的随访观察。
    （5）四类新药原则上按原剂型的功能主治进行临床试验，主治范围不得随意扩大或缩
小。如有特殊情况确需调整功能主治，应在申报临床时提出申请，说明理由，经国家药品监督管理局批准实行。
    4．试验设计    临床方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及
相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。
    （1）临床研究单位    临床试验必须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地
中选择临床研究负责和承担单位，并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。
    （2）病例选择    临床研究以中医病证、证候为研究对象时，应明确相应的西医疾病
诊断；以西医病名为研究对象时，应明确相应的中医病证诊断。根据新药的功能制定严格的病名诊断、证候诊断标准，要突出中医辨证特色。
    ①病名诊断、证候诊断标准：应遵照现行公认标准执行，若无公认标准应当参照国内外文献制订。
    ②纳入标准：
    ·必须符合病名诊断和证候诊断标准，辨病与辨证相结合。
    ·受试者年龄范围一般为18岁～65岁，儿童或老年病用药另定。
    ·根据试验目的，可考虑病型、病期、病情程度、病程等因素具体制定。
    ③排除标准：根据试验目的，可考虑以下因素具体制定，如：年龄、合并症、妇女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、治疗史、鉴别诊断等方面的要求。
    ④病例的剔除和脱落：
    ·纳入后发现不符合纳入标准的病例，需予剔除。
    ·受试者依从性差、发生严重不良事件、发生并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验、
盲法试验中被破盲的个别病例、自行退出者等均为脱落病例，统计分析时应结合实际情况处理，如发生不良反应者应计入不良反应的统计；因无效而自行脱落者应计入疗效分析；不能完成整个疗程者，是否判为脱落， 应按试验方案中的规定处理。
    （3）给药方案    临床试验的给药剂量、次数、疗程和有关合并用药等可根据药效试
验及临床实际情况，或I期临床试验结果，在保证安全的前提下，予以确定。若需要2个或2个以上给药方案时，临床试验例数须符合统计学要求。
    （4）试验方法    临床试验设计应遵循对照、随机和盲法的原则。
    ①对照原则：为了观察药效，避免或减少由于干扰因素所造成的误差，必须采取对照的方法。
    ·对照方法根据试验目的，选用适宜的对照方法。如随机平行组对照试验等。
    ·对照用药用已知有效药物为对照药，对照药物可按国家标准所收载的同类病证药择优
选用。若用西医病名时，可选用已知有效中药或化学药对照。必要时可采用安慰剂对照。四类新药应以原剂型药为对照药，五类新药应以同类有效药为对照药。
    ②随机原则：试验组与对照组的分配，应采用随机化分组的方法。随机的方法可采用分层随机、区组随机、完全随机等。
    ③盲法原则：在盲法试验时应规定设盲的方法、破盲的条件、时间和程序等具体内容。
Ⅱ期临床试验原则上实行双盲，若无法实行应陈诉理由。
    （5）疗效判断  
    ①应按现行公认标准执行。若无公认标准，应制定合理的疗效标准，综合疗效评定一般分为：临床痊愈、显效、进步、无效四级。注重显效以上的统计。若为特殊病种可根据不同病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，则分为临床控制、显效、进步、无效四级。抗肿瘤药，其近期疗效可分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展四级，以完全缓解、部分缓解为有效。
    ②疗效评定标准须重视规定疗效评定指标参数。疗效评定应包括中医证候、客观检测指标等内容。
    ③对于受试的每个病例，都应严格地按照疗效标准，分别加以判定。在任何情况下都不能任意降低或提高标准。
    （6）不良反应观察    应结合药物成分特点，设计严密的不良反应观察方案（包括客
观安全性指标）；试验中须密切观察和记录各种不良反应（包括症状、体征、实验室检查），
分析原因，作出判断。统计不良反应发生率。对不良反应须认真处理并详细记录处理经过及结果。临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。
    5．观察和记录    按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项详细记录。对于自觉
症状的描述应当客观，切勿诱导或暗示，对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法等进行检查。
    （三）Ⅲ期临床试验
    1．目的    扩大的临床试验。进一步评价新药的有效性、安全性。
    2．适应范围    第一、二、三类新药均需进行Ⅲ期临床试验。
    3．基本要求
    （1）临床研究应进行多中心临床试验，临床试验所需病例数要符合统计学要求，试验
组一般不少于300例，主要病证不少于100例。临床试验应合理设置对照组，对照组例数不少于治疗组例数的1/3。每个中心的病例数不得少于20例。
    （2）罕见或特殊病种可说明具体情况，申请减少试验例数。避孕药要求不少于1000例，每例观察时间不少于12个月经周期。保胎药与可能影响胎儿及子代发育的药，应对婴儿进行全面观察与随访，包括体格和智力发育等。
    （3）对受试者要严格控制可变因素，保证不附加治疗方案范围以外的任何治疗因素。
应注意加强对受试者进行依从性监督。
    （4）观察的疗程应根据病证的具体情况而定，凡有现行公认标准者，均按其规定执行。
若无统一规定，应根据具体情况制定。对于某些病证应进行停药后的随访观察。
    4．试验设计
    （1）临床研究单位    临床试验必须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地
中选择临床研究负责和承担单位，并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。
    （2）病例选择    参照Ⅱ期临床试验设计，在原诊断标准的基础上根据本期试验目的，
视具体情况适当扩大受试对象（如年龄、病期、合并症、合并用药等）范围。扩大受试对象观察，应设计合理的方案，试验例数应符合统计学要求。
    （3）给药方案    探索在不同人群中的给药方案，试验方案可设计不同的用药剂量、
次数和疗程。临床试验的用药剂量可根据药效试验及临床实际情况，依据Ⅱ期临床试验结果，在保证安全的前提下，予以确定。
    （4）试验方法    依据Ⅱ期临床试验结果，设计Ⅲ期临床试验方案。临床试验应遵循
对照、随机的原则，视需要可采取盲法或开放试验。
    （5）疗效判断
    ①应按现行公认标准执行。若无公认标准，应制定合理的疗效标准，综合疗效评定一般分为：临床痊愈、显效、进步、无效四级。注重显效以上的统计。若为特殊病种可根据不同病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，则分为临床控制、显效、进步、无效四级。抗肿瘤药，其近期疗效可分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展四级，以完全缓解、部分缓解为有效。
    ②疗效评定标准须重视规定疗效评定指标参数。疗效评定应包括中医证候、客观检测指标等内容。
    ③对于受试的每个病例，都应严格地按照疗效标准，分别加以判定。在任何情况下都不能任意降低或提高标准。
    （6）不良反应观察    应结合药物成分特点，设计严密的不良反应观察方案（包括客
观安全性指标）；试验中须密切观察和记录各种不良反应（包括症状、体征、实验室检查），
分析原因，作出判断。统计不良反应发生率。对不良反应须认真处理并详细记录处理经过及结果。临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。
    5．观察和记录    按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项详细记录。对于自觉
症状的描述应当客观，切勿诱导或暗示，对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法进行检查。
    （四）Ⅳ期临床试验
    1．目的    新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良
反应）。
    2．适应范围    对于一、二类药和《新药审批办法》规定的某些三、四类新药应进行
Ⅳ期临床试验。
    3．试验设计  
    （1）本期的病例选择、疗效标准、临床总结等与Ⅲ期临床试验的要求基本相同。一般
可不设对照组。
    （2）对于疗效的观察，应包括考察新药远期疗效。
    （3）对于不良反应、禁忌、注意等考察，应详细记录不良反应的表现（包括症状、体
征、实验室检查等）并统计发生率。
    （4）观察例数：新药试生产期间的临床试验单位不少于30个，病例数不少于2000例。罕见或特殊病种，可说明具体情况，申请减少试验例数。