同期化放疗在局部晚期鼻咽癌治疗中的作用：一项关于Ⅲ期随机对照试验的荟萃分析

【摘要】  　　目的 本项荟萃分析的主要目的是通过比较鼻咽癌病人同期化放疗与单纯放疗的总生存、疾病的局部控制率及远处转移率的差异从而确定同期化放疗在局部晚期鼻咽癌中的作用。次要目的是比较鼻咽癌病人同期化放疗和同期化放疗联合辅助化疗与单纯放疗的生存差别。病人和方法 按照预先设计荟萃分析的方案，选择已发表的Ⅲ期随机对照临床研究。临床研究的入选标准包括：①所有入组的鼻咽癌病人随机分为单纯放疗组或同期化放疗组；②临床研究中的病人必须是经组织学证实为鼻咽癌（ＷＨＯ分型Ⅰ～Ⅲ型）；③所有入组的病人都必须接受原发病灶至少为６４ Ｇｙ的足够剂量的常规分割放疗。结果 本项荟萃分析共包括了７个临床研究中的１ ６３０名病人。与单纯放疗相比，同期化放疗组病人的２年、３年和５年总生存风险比值分别为０．５４（９５％置信区间０．４１～０．７０）、０．５４（９５％置信区间０．３７～０．７８）和０．４９（９５％置信区间０．２８～０．８４），而其相应的２年、３年和５年绝对生存获益分别为９％、１０％和１３％。同期化放疗组与单纯放疗组的局部复发率及远处转移率也是可比的，并且同期化放疗组可见到明显的生存获益，其５年局部复发率及远处转移率的风险比值分别为０．４９（９５％置信区间０．３０～０．７８）和０．５９（９５％置信区间０．４６～０．７６）。同期化放疗加辅助化疗与单纯放疗对比的生存获益（包括总生存、局部控制率和远处转移率）比单用同期化放疗与单纯放疗对比的生存获益有所改善，但这种改善差异没有统计学意义。结论 本研究结果表明同期化放疗是改善鼻咽癌患者总生存最有效的方法。辅助化疗的确切作用尚不是非常明确，还需要进行更多的研究明确其作用。

【关键词】  鼻咽肿瘤　同期化放疗　荟萃分析　放疗　辅助化疗　随机对照试验

　　Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｏ：Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｏ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ Ａｌｏｎｅ
ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｏｃａｌｌｙ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ：
Ａ Ｍｅｔａ：Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｈａｓｅ Ⅲ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌｓ

　　Ｂｉｊｅｓｈ Ｒａｊ Ｇｈｉｍｉｒｅ　ＬＩＮ Ｌｉｐｉｎｇ， ＧＵＯ Ｙｉｎｇ， ＺＨＡＮＧ Ｌｉ

　　１． Ｓｔａｔｅ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｓｏｕｔｈ Ｃｈｉｎａ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００６０， Ｃｈｉｎａ；

　　２． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｓｕｎ Ｙａｔ：ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００６０， Ｃｈｉｎａ

　　Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  Ｔｈｅ ｍａｉｎ ｐｕｒｐｏｓｅ ｏｆ ｔｈｉｓ ｍｅｔａ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｗａｓ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｔｈｅ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ （ＮＰＣ） ｗｉｔｈ ｒｅｇａｒｄ ｔｏ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＯＳ）， ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｇｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｄｉｓｔａｎｔ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ． Ａｎｏｔｈｅｒ ｐｕｒｐｏｓｅ ｗａｓ ｔｏ ｃｏｍｐａｒｅ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｓｉｍｐｌｅ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｖｅｒｓｕｓ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｌｏｎｅ．  Ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｕｓｉｎｇ ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｍｅｔａ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｆｕｌｌｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｗｈｉｃｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＮＰＣ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ａｓｓｉｇｎｅｄ ｔｏ ｒｅｃｅｉｖｅ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗａｓ ｓｅｌｅｃｔｅｄ． Ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｔｒｉａｌｓ ｈａｄ ｔｏ ｉｎｃｌｕｄｅ ｏｎｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｐｒｏｖｅｎ ＮＰＣ （ＷＨＯ ｔｙｐｅ Ⅰ ｔｏ Ⅲ）． Ａｄｅｑｕａｔｅ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｈａｄ ｔｏ ｂｅ ｕｓｅｄ ｉｎ ｂｏｔｈ

　　前 言

　　鼻咽癌是头颈部常见的一种恶性疾病，在中国南方和东南亚地区发病率很高。由于其具有独特的流行病学特征、生物学行为和治疗方式，因此，我们通常认为鼻咽癌不同于其他的头颈部恶性肿瘤。鼻咽癌是一种对放疗和化疗都非常敏感的肿瘤，通常可以采取多种不同的将化疗与标准放疗相结合的方式：放疗之前（新辅助化疗），放疗之中（同期化疗）和放疗之后（辅助化疗）。每种结合的模式各有利弊，而且最近几年针对这一问题也进行了广泛的研究。近年来几个已经发表的荟萃分析表明［１－４］：化疗结合放疗较单纯放疗可以改善鼻咽癌患者的生存。尽管荟萃分析有证据表明化疗和放疗联合治疗模式优于单纯放疗，但是化疗和放疗最理想的结合方式目前尚不清楚。
随着北美的一个多中心同期化放疗（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ＣＣＲＴ）＋ 辅助化疗与单纯放疗（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ＲＴ）对比的随机临床试验研究结果的发表（００９９研究）［５］，同期化放疗 ＋ 辅助化疗作为Ⅲ期和Ⅳ期鼻咽癌病人的标准治疗方式已经得到了比较广泛的认可。但是，由于当时发表的临床试验研究数量有限，并且这些临床试验研究设计复杂（同期化放疗联合或不联合辅助化疗或新辅助化疗与单纯放疗对比），因此，之前的荟萃分析对于同期化放疗对鼻咽癌患者生存获益的确切情况并没有一个明确的结论。近两年来，国内外多个学者发表了一些新的同期化放疗与单纯放疗相比较的随机对照试验研究，这些临床试验主要集中于研究同期化放疗在鼻咽癌中的价值。为此，本文根据最新发表的研究结果进行荟萃分析，其主要的目的是明确同期化放疗与单纯放疗相比在局部晚期鼻咽癌治疗中的价值。本项大型的荟萃分析（１ ６３０例病人）将使我们对同期化放疗在鼻咽癌治疗中的地位有一个更加清楚的了解。

　　２ 方法和资料

　　预先设计荟萃分析的方案，包括临床研究入选标准、文献检索策略、文献质量评估及统计分析方法等。本项荟萃分析的主要目的是研究同期化放疗（ＣＣＲＴ）与单纯放疗（ＲＴ）相比对局部晚期鼻咽癌患者２年、３年、５年生存率的影响。此外，本项荟萃分析还分析了同期化放疗组和单纯放疗组治疗失败的类型（局部控制、远处转移）。最后，本项分析将同期化放疗联合辅助化疗与单纯放疗对鼻咽癌患者生存的差别的比较和同期化放疗与单纯放疗对鼻咽癌患者生存的差别的比较进行了分析和对比。

　　２．１ 研究标准

　　合适纳入本荟萃分析的随机对照试验研究的入选标准如下：①已公开发表的随机对照试验研究，其中鼻咽癌病人随机分为单纯放疗组或放疗联合化疗组，病人接受单一的同期化疗或同期化疗联合一定形式的辅助化疗的情况也包括在内；②入选的临床试验中的病人应当是组织学证实为鼻咽癌（ＷＨＯ分型Ⅰ～Ⅲ型）；③使用１９９７年ＵＩＣＣ／ＡＪＣＣ ＴＮＭ分期系统对原发病灶进行分期；④所有的病人必须使用计算机体层扫描（ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＣＴ）或核磁共振技术（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ，ＭＲＩ）作为主要的评价方法，并且原发病灶必须接受至少为６４ Ｇｙ的足够剂量的常规分割放疗。其中，总生存（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）是荟萃分析疗效评价的主要指标。

　　２．２ 文献检索策略

　　荟萃分析的目标是囊括所有相关的已发表的临床研究。我们用多种检索工具进行文献检索：①计算机文献数据库检索：利用如“ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ（鼻咽癌）”、“ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ（同期化放疗）”、“ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ（放疗）”、“ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｒｉａｌｓ（随机对照试验）”等医学检索词检索一些电子数据库（ＭＥＤＬＩＮＥ、 ＣＡＮＣＥＲＬＩＴ以及ＥＭＢＡＳＥ），从而发现合适的临床研究；②手动检索刊物及参考文献目录：对所有可利用的综述、初期研究、会议摘要以及书本目录的参考文献目录进行手动检索，将其作为计算机检索的补充；③会议摘要的检索（如ＡＳＣＯ会议、ＥＳＭＯ会议等）。

　　２．３ 文献质量的评价

　　本荟萃分析完全依照Ｍｏｈｅｒ等提出的荟萃分析报告质量控制（ＱＵＯＲＯＭ）共识要求的方法进行［６］。具体做法为：将按照研究标准检索出来的每个临床研究分别由两个独立的研究者进行文献复习，文献复习的内容包括：该临床研究的统计学设计、随机化过程、质量控制过程以及是否有潜在的偏倚。根据文献复习的结果评估临床研究的质量，并决定该临床研究能否入选本项荟萃分析。

　　２．４ 文献资料检索的内容

　　从每篇文章中提取以下信息：①文献基本信息如发表年限、期刊名、作者姓名等；②病人特征及研究设计特征，如年龄、性别；每组样本大小、研究设计、入组标准、随机化方案；③治疗模式、治疗剂量、研究持续时间、疗效、研究终点；④死亡以及退组的病人数；⑤两组病人的２年、３年、５年的ＯＳ、局部复发率（ｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｒａｔｅ，ＬＲＲ），远处转移率（ｄｉｓｔａｎｔ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｒａｔｅ，ＤＭＲ）等。将得到的信息记录到数据收集表格上并输入到计算机数据库中。

　　２．５ 统计分析

　　本项荟萃分析的主要研究终点指标是总生存期，定义为从开始随机入组到死亡的时间。次要研究终点指标是局部复发率和远处转移率。

　　总生存用风险比值（ｏｄｄｓ ｒａｔｉｏ，ＯＲ）及其９５％置信区间（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ，ＣＩ）表示。风险比值（ＯＲ）小于１表明联合治疗模式比单纯放疗能较好地改善生存。如某临床研究的风险比值（ＯＲ）及其方差可直接得到，则直接使用该值；若该值无法直接获得，并且也不能利用统计分析获得，则使用间接法进行计算（例如使用生存曲线作图法和或利用Ｐ值的信息）获得。通过计算得到每个临床研究在某个时间点（２年、３年、５年）所观察到患者的死亡人数减去预期的死亡人数（Ｏ：Ｅ）及其方差，从而计算出每个临床研究的风险比值（ＯＲ）。荟萃分析时每个临床研究的权重与其Ｏ：Ｅ的方差相称。

　　计算总的风险比值之前需要进行统计学的齐性检验（Ｑ）。检验假设是研究组与对照组之间没有差异，Ｑ服从自由度为ｋ：１的χ２分布（ｋ代表单个研究对荟萃分析的贡献）。Ｑ大于自由度为ｋ：１的临界值时，表明各临床试验研究之间存在异质性，则选择随机效应模型，反之则采用固定效应模型。由于本研究可能为二元结果，因此我们在随机效应模型中使用ＤｅｒＳｉｍｏｎｉａｎ法和Ｌａｉｒｄ法。

　　若需要解释分析中的协同变异，我们使用固定效应模型（ＳＡＳ软件的Ｐｒｏｃ Ｍｉｘｅｄ程序）评价这种协同变异对整体处理效应的影响。在模型之中，风险比值（ＯＲ）的对数是一个因变量，“是否选择辅助化疗”是一个自变量。另外，我们使用复合对称的协方差结构来对参数进行估计。

　　３ 结 果

　　３．１ 纳入研究的随机对照试验的基本情况

　　最初检索到的临床研究为９个，共包括了１ ８０５名病人［６－１４］，但其中Ｃｈｕａ 等［７］及Ｍｉｚｏｗａｋｉ等［８］报道的临床研究为非随机对照试验，因此最终被排除而未纳入进行分析。经确认后符合条件的临床试验共有７个，这些临床试验中的病人随机分为单纯放疗组和同期化放疗组［６，９－１４］。其中Ｌｉｎ等［１０］的研究中大部分病人是在２０００－２００４年之间入组的，该临床试验根据危险因素高低将病人分为两组，高危组为１１９名病人，低危组为１６５名病人。因为该两组都是随机对照试验，均满足我们的入组标准，并且每组均有独立的５年生存率和５年无进展生存资料，所以我们将其作为两个独立的研究来进行分析。因此参加本荟萃分析的临床研究共有８个，这些研究的特征见表１。

　　全部８个研究的总生存数据资料均可得到［６，９－１４］。其中２年、３年总生存所需的数据资料均可得到，但５年总生存的数据资料仅可在６个研究中得到［６，９－１３］。在这８个研究当中［６，９－１４］，共有１ ６３０名患者随机分组，其中７８５名接受了单纯放疗，而另外８４５名接受了联合治疗。８个研究之中的４个研究包括８５７名病人是同期化放疗与单纯放疗进行对比［９－１１，１４］，而其他４个研究包括８２０名病人［６，９，１２，１３］，则是同期化放疗联合一定形式的辅助化疗与单纯放疗进行对比。
在第一部分研究当中，我们将所有的临床研究集中在一起分析同期化放疗与单纯放疗鼻咽癌病人２年、３年及５年总生存的差异［６，９－１４］。第二部分研究是为了进一步分析同期化放疗的基础上加用辅助化疗的作用，为此我们只选取了有长期生存（５年）资料的研究进行比较，入选的８个研究中共有６个研究有５年的总生存资料［６，１０－１３］，因此这６个研究被纳入第二部分的研究之中。在第二部分研究里，我们将同期化放疗与单纯放疗集中在一个组进行对比分析［１０，１１］，同期化放疗联合辅助化疗与单纯放疗集中在另一个组进行对比分析［６，１２，１３］，并比较两组之间５年总生存的差异。

　　３．２ 总生存率

　　第一部分研究里，我们比较了同期化放疗组和单纯放疗组病人的２年生存率（图１），发现同期化放疗组优于单纯放疗组（Ｐ＜０．０００ ０１），风险比值为０．５４ （９５％ＣＩ ０．４１～０．７０），相应的绝对生存获益为９％。比较两组病人的３年生存率（图１）也显示出同期化放疗组病人的生存优势（Ｐ＜０．０００ ０１），风险比值为０．５４（９５％ＣＩ ０．３７～０．７８），相应的绝对生存获益为１０％。此外，５年总生存（图１）同期化放疗组较单纯放疗组也具有明显的优势（Ｐ＜０．００８），风险比值为０．４９（９５％ＣＩ ０．２８～０．８４），相应的绝对生存获益为１３％。

　　究中获得［６，９－１３］。在这些研究当中，同期化放疗组病人的局部复发率较单纯放疗组病人明显降低，风险比值（ＯＲ）为０．４９（９５％ＣＩ ０．３０～０．７８），相应的生存获益为９％（图３）（Ｐ＜０．０００ １）。此外，我们还对两种不同的治疗策略（同期化放疗与单纯放疗［９－１１］、同期化放疗联合辅助化疗与单纯放疗［６，９，１２，１３］）的局部复发率之间的差异进行了比较。结果表明，与单纯放疗对比，同期化放疗或同期化放疗联合辅助化疗均能改善局部控制率。同期化放疗与单纯放疗对比局部复发率下降明显，风险比值（ＯＲ） ０．５９（９５％ ＣＩ ０．２７～０．１．２７），相应的生存获益为６．５％；而同期化放疗联合化疗组风险比值（ＯＲ） ０．４１（９５％ＣＩ ０．２７～０．０．６２），相应的生存获益为１０％（图３）。

　　３．３ 远处转移率

　　共有７个研究可获得５年远处转移率第二部分研究中，我们发现即使没有联合辅助化疗，同期化放疗组病人的５年生存率仍然比单纯放疗组高（图２）［１０，１１］，风险比值（ＯＲ） ０．５３（９５％ＣＩ ０．３８～０．７４） 相应获益１５％。与单纯放疗对比，在混和效应模型中，我们发现同期化放疗联合辅助化疗［６，１２，１３］的５年生存率高于同期化放疗（图２），风险比值（ＯＲ）０．４５ （９５％ＣＩ ０．１５～１．４２），相应的生存获益１１％。因此，无论是否联合辅助化疗，同期化放疗总是优于单纯放疗的，联合辅助化疗组较无辅助化疗组的５年生存率有改善，但是这种差异没有统计学意义。因此，同期化放疗之外辅助化疗的作用目前尚不明确。

　　３．４ 局部复发率

　　５年局部复发率（ＬＬＲ）的数据资料可在７个研
（ＤＭＲ）的全部数据资料［６，９－１３］。另外一个研究因为没有足够的５年远处转移数据资料而没有包括到分析中［１４］。同期化放疗联合或不联合辅助化疗组病人的远处转移率较单纯放疗组病人明显降低，风险比值（ＯＲ）０．５９（９５％ＣＩ ０．４６～０．７６），相应的获益为９．５％（图 ４）（Ｐ＜０．０００ ０１）。此外，我们也对两种不同的治疗策略（同期化放疗与单纯放疗［９－１２］、同期化放疗联合辅助化疗与单纯放疗［６，９，１２，１３］）的远处转移率进行了统计和比较。所有的研究均表明，与单纯放疗对比，联合化疗是有益处的。同期化放疗组（图４）的风险比值（ＯＲ）为０．６７ （９５％ＣＩ ０．４７～０．９５），相应的获益为７％，而同期化放疗联合化疗组 （图４）的风险比值（ＯＲ）为０．５３ （９５％ＣＩ ０．３８～０．７４），相应的获益为１１％。

　　４ 讨 论

　　目前局部晚期鼻咽癌的治疗效果不甚理想，患者生存仍然较差，为改善这部分病人的预后，化疗被应用到放疗之中。化疗潜在的优点包括减小放疗前肿瘤负荷、与放疗起协同作用以及控制远处转移等。本项荟萃分析比较了单纯放疗与放疗联合化疗在局部晚期鼻咽癌中的作用，结果表明放疗之外的化疗可以使病人有明显的获益。化疗的联合不仅能够明显地减少局部复发和远处转移的风险，而且也可以明显地改善患者的生存。我们发现，患者的２年、３年及５年生存可明显获益，其中第５年可看到最大的生存获益（１３％）。在本研究中，我们分析了同期化放疗和同期化放疗联合辅助化疗对患者生存的影响，尽管两者较单纯放疗均有明显的生存获益，但我们的研究结果表明同期化放疗和同期化放疗联合辅助化疗对比对患者生存影响的差异是没有统计学意义的。因此，我们认为患者生存的获益主要来自与放疗同期进行的化疗，而不是辅助化疗。进一步的分析显示：同期化放疗不但能明显改善局部失败的风险（ＯＲ为０．４９），而且对减少远处转移也有一定的贡献（ＯＲ为０．５９）。这表明与放疗同期使用的化学治疗在起到放射增敏作用的同时也对可能出现的亚临床转移灶具有一定的治疗作用。根据这些研究结果，我们认为：放疗联合同期化疗是目前局部晚期鼻咽癌最有效的治疗手段，可以明显改善病人的长期总生存，但值得注意的是病人急性放射性损伤及化疗相关毒性也有一定程度的增加。然而，对于目前作为综合治疗方案之一的辅助化疗，我们认为其作用仍然未知。

　　我们研究的不足之处是分析中仅仅包括公开发表的临床研究，而且由于无法获得每个入选的临床研究的个体病例数据资料（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｔｉｅｎｔ ｄａｔａ，ＩＰＤ），这就有可能导致两类偏倚。首先是发表偏倚，因为阳性的临床试验结果较阴性的更加容易发表，因此这就有可能导致对差异的评价过高。我们可以使用“漏斗图”来评估发表偏倚，如漏斗曲线不对称或者不能整合，则很有可能存在偏倚。在我们的研究中，“漏斗图”为对称的，表明发表偏倚并不显著。其次是选择偏倚，因为某些病人有可能因为治疗相关的原因（如ＰＳ状态、年龄等）而被排除在临床研究之外，因此这些病人的代表性在入选的临床研究中并未被充分代表。除此之外，由于未对个体病例数据资料（ＩＰＤ）进行荟萃分析，无法对每个病例数据资料和随访数据的更新进行质量控制，也无法进行亚组分析（例如，不同化疗方案、不同分期），这些也是本研究可能存在的不足之处。

　　本项荟萃分析所包括的大多数临床试验研究均是在鼻咽癌流行地区完成的［９－１１，１３，１４］。我们目前尚不清楚从这些流行地区完成的临床试验研究得到的结果能否推广到其他非流行区，反之亦然。

　　总之，我们基于已发表的文献进行的荟萃分析表明同期化放疗是改善局部晚期鼻咽癌生存最有效的治疗模式。对于辅助化疗其确切的作用目前仍然不是非常明确，还需要进行更多的研究来明确其作用。

【参考文献】
  　　Ｈｕｎｃｈａｒｅｋ Ｍ， Ｋｕｐｅｌｎｉｃｋ Ｂ． Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｕｓ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ａｌｏｎｅ ｉｎ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｍｅｔａ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ １，５２８ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｒｏｍ ｓｉｘ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］． Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００２，２５（３）： ２１９－２２３．

　　Ｌａｇｅｎｄｉｊｋ ＪＡ， Ｌｅｅｍａｎｓ ＣＲ， Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ： Ａ ｍｅｔａ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００４，１５：２２（２２）：４６０４－４６１２．

　　Ｃｈｕａ ＤＴ， Ｍａ Ｊ， Ｓｈａｍ ＪＳ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｎｇ：ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｆｔｅｒ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｂａｓｅｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ： Ａ ｐｏｏｌｅｄ ｄａｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｗｏ ｐｈａｓｅ Ⅲ ｔｒｉａｌｓ ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００５，２３（６）：１１１８－１１２４．

　　Ｂａｕｊａｔ Ｂ， Ａｕｄｒｙ Ｈ， Ｂｏｕｒｈｉｓ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ： Ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｔｉｅｎｔ ｄａｔａ ｍｅｔａ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｅｉｇｈｔ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ １７５３ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ， ２００６，６４（１）：４７－５６．

　　Ａｌ：Ｓａｒｒａｆ Ｍ， ＬｅＢｌａｎｃ Ｍ， Ｇｉｒｉ ＰＧ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｖｅｒｓｕｓ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ： Ｐｈａｓｅ Ⅲ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ ｓｔｕｄｙ ００９９ ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， １９９８，１６（４）：１３１０－１３１７．