【中图分类号】R978.1^＋2     【文献标识码】A      【文章编号】1007-4406（2004）05-0187-03

硫酸依替米星的临床应用与安全性评价   

邓筱华  （上海市浦东新区人民医院药剂科，上海 200120）

 硫酸依替米星(etimicinsulfate，代号89-07)，系半合成氨基糖苷类抗生素^[1]，是我国科研人员独立研制开发的具有自主知识产权的国家一类新药，具有高效、安全、广谱抗菌、无交叉耐药性等特点。目前，新纳入国家基本医疗保险目录，一定会以其高效低毒的新型抗菌药物的优势而得到广泛应用。但是，怎样预防硫酸依替米星的不良反应，保证硫酸依替米星的合理使用，避免重蹈新抗菌药物的发明——上市——广泛使用——很快产生严重不良反应——淘汰的命运，保障患者的用药安全呢?国内已经有学者对硫酸依替米星的药理及临床进行过综述^[2]，本文重点对硫酸依替米星的不良反应发生情况以及已经上市的几种剂型的安全性情况进行综述分析，以期望促进硫酸依替米星的合理使用，保障广大患者的用药安全。

 1.硫酸依替米星的药理作用及临床应用

    体外抗菌作用研究表明：硫酸依替米星抗菌谱广，对多种病原菌有较好的抗菌作用，其中对大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分假单胞杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌和克雷伯氏肺炎杆菌，其体外MIC值仍在本品治疗剂量的血药浓度范围内。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球菌(MRSA)亦有一定的抗菌活性。本品的作用机制是抵制敏感菌正常的蛋白质合成。^[3]

    依替米星血清浓度消除的半衰期(t_1/2)约为1.5小时，24小时内原型在尿中的排泄量约为80％左右。本品与血清蛋白的结合率为25％左右。^[4,5]大鼠实验表明，本品能分布于各组织中，但以肾脏中浓度最高^[6]。

    有临床试验表明，依替米星与奈替米星的有效性与安全性没有差别^[7]。2212例Ⅲ期临床试验结果表明^[8]单一用药总痊愈率为 61.2％，总有效率为91.8％，细菌清除率为91.7％，不良反应发生率为4.3％；Ⅱ期临床总有效率为87.2％，细菌清除率为89.4％，疗效与奈替米星相似。不良反应发生率为8.1％，其中耳毒性不良反应发生率为4.2％，肾毒性反应率为1.3％。上海医科大学中山医院^[9]组织的11家医院的一项350例的III期临床试验结果，治疗感染性疾病有效率87.72％，痊愈率52.7％，其中下呼吸道感染的有效率88.3％，痊愈率49.0％，不良反率3.43％；北京、上海、广州、江苏等地区对1779例进行临床研究，总有效率为89.06％，细菌清除率89.08％，不良反应总发生率4.36％。治疗下呼吸道感染62例^[10]，临床有效率为93.5％，细菌清除率为81.8％，其中对绿脓假单胞菌、流感染杆菌和副流感杆菌的清除率分别为72.7%(8/11)，100％(5/5)和90.9%(11/12)，敏感菌百分率为96.36％。不良反应发生率为1.6％，为一过性耳毒。用依替米星100～150mg^[11]加5％葡萄糖注射液静滴，疗程(8.2±2.8)d，治疗下呼吸道感染。结果有效率为88%(36/41)，细菌清除率为76%(26/34)，除2例有轻微头晕、恶心外，未见有其他不良反应和耳、肾毒性。以奈替米星为对照^[12]，试验结果表明，两组总有效率分别为87.4％和87.1％。治疗各种致病菌感染临床有效率分别为86.7％和87.6％。细菌清除率分别为89.9％和89.7％。药物不良反应发生率分别为8.5％与8.8％。提示依替米星与奈替米星治疗临床常见急性细菌性感染安全、有效，两组结果无统计学显著性差异(P>0.05)。

      以上结果表明，做为最新一代的氨基糖苷类抗生素，与同类药物比较，有明显的疗效增加，不良反应降低，安全性提高的特性。但是，氨基甙类抗生素所固有的一些不良反应仍然不能忽视，使用不合理也会引起严重后果。

   2.硫酸依替米星的不良反应及安全性分析

    抗感染药物系当今临床应用最广泛的一大类药品，在世界处方药市场消费中名列第2位，仅次于心血管药物。据报道，目前上海市抗感染药消费占全部药费的35％；从全国医药品商业50个销售额领先药品的统计可见，前10位药品中除葡萄糖输液外，其余9种皆为抗感染药物。  

    抗感染药品在治疗感染性疾病中的重要地位勿庸置疑，但人类在应用抗感染药物的过程中，亦付出了沉重代价。抗感染药物是引发药源性疾病的重要因素。90年代初，氟喹诺酮类替马沙星经FDA批准上市，因发现严重不良反应甚至死亡事件而迅速从市场撤回。可见即使经批准上市的药品，若不经社会性考察，亦难以弄清药品安全性的全貌，因此，在抗感染药物领域中开展药物流行病学研究是非常必要的。

    硫酸依替米星属于氨基甙类抗生素，通常的不良反应为耳毒性、肾毒性、神经肌肉接头阻滞、过敏反应等^[13]，各个年龄组的患者应用期间都须加以防范，务必早期防范。

    首先，要注意肾毒性的防范^[14，15]。氨基甙类主要损害肾小管；严重者可致肾小管、肾小球坏死，引起肾功能衰竭。当氨基甙类以原形通过肾小管时，易对肾小管产生较长时间的损害，甚至导致肾功能衰竭。肾毒性不良反应的早期表现常在用药5天后，所以，如果用药5天以上者，应从第5天起注意观察尿量，次数、颜色、如果尿量和次数显著减少，尿的颜色变深。变浊或有性质改变时，应及时停药或减少剂量，并请医生检查。如果原有肾功能减退者，例如慢性肾炎、肾盂肾炎、高血压。糖尿病、动脉硬化等，最好避免使用。患者如同时使用速尿等强利尿剂，容易加重耳毒性反应。

    其次，要警惕耳毒性的产生^[16，17]。耳毒性即氨基甙类通过损害第8对脑神经而影响听觉和前庭神经功能，通常是不可逆的。用药期间，要对自己的听力和前庭功能予以关注，如果原有耳鸣由间歇性转为持续性或听力减退，以及眩晕加重，并出现走路时步态不稳、平衡失调等表现时，应及时停药并报告医生，加以处理。

    其三，要注意神经肌肉接头阻滞作用^[18]。静脉使用，如果速度过快，剂量过大，很容易造成神经肌肉接头阻滞，呼吸肌麻痹，引起呼吸心跳骤停，危及生命，容易与过敏性休克混淆。另外，如同时使用箭毒类松弛剂，也容易出现神经肌肉阻滞、疲软、无力，甚至呼吸困难。   

    其四，要注意耐药性问题。抗菌药物的耐药性问题，随着药物的广泛使用，会逐渐产生。氨基甙类药物的耐药性与耐药基因的转移有关^[19]。合理使用依替米星，尤其是严格掌握适应症的使用，是有效避免耐药性的手段^[13]。

     另外，要防范过敏反应。在用药期间，应注意有无皮肤瘙痒、肢端及口唇面部麻木、刺痛等感觉，

以及观察有无药疹及紫癜显现。若有这些症状，须即刻停药；并且今后也不能再使用。

      目前已经上市的硫酸依替米星的制剂有：大输液100mg/250ml (江苏四环生物)、100mg/100ml (海南爱科、江西制药)、50mg/100ml (江苏四环生物)；注射针剂l00mg/2ml (无锡山禾、常州方圆)、50mg/lml(无锡山禾、常州方圆)  ；粉针剂50mg(杭州爱大)、l00mg(杭州爱大)。从安全性角度分析，大输液形式的制剂安全性更高。分析如下：

    (1)具有神经肌肉接头阻滞作用的原因。具有神经肌肉接头阻滞作用的药物静脉使用时，如果浓度过高、速度过快很容易导致呼吸肌麻痹，引起呼吸心跳骤停^[20]。硫酸依替米星属于氨基甙类抗生素，氨基苷类具有神经肌肉阻滞作用^[18],可引起心肌抑制和呼吸衰竭。腹腔手术后用氨基苷类制剂引起呼吸衰竭和肢体瘫痪等屡有报道^[21,22]，这种反应偶亦见于肌内注射、静脉注射甚至口服用药后。肾功能减退、血钙过低、合用肌肉松弛剂或同时患有重症肌无力的患者容易诱发。氨基甙类抗生素要求静脉用药时，不宜浓度过高、速度过快^[23]。国家药品不良反应监测中心发布的第5期《药品不良反应通报》通报了氨基甙类抗生素——阿米卡星，强调了避免长期、超量或过速静脉滴注。硫酸依替米星静脉用药要求每次0.1~0.15(12小时一次)，滴注时间为1小时。由此可见,低浓度的大输液中的100mg/250ml（江苏四环生物）、50mg/100ml（江苏四环生物）两种制剂规格更合理。

     (2) 对于肾毒性和耳毒性，低浓度也有利于减少这方面的不良反应。氨基甙类抗生素的肾毒性和耳毒性，与肾小管和内耳的药物浓度有关。低浓度的大输液制剂也有利于预防和减少硫酸依替米星的肾毒性和耳毒性^[15]。

    (3)大输液制剂有利于减少临床不合理使用。静脉使用硫酸依替米星需要避免的临床不合理使用主要是2方面。一方面是剂量过大、浓度过高和滴速过快；另一方面是不当的配伍禁忌。相对于注射针剂和粉针剂，大输液制剂由于固定的输液专用剂型，即可以方便的使用，又可以有效的避免不当配伍禁忌。另外， 低浓度的大输液制剂（100mg/250ml、50mg/100ml）更可以有效的避免输液浓度过高、速度过快带来的神经肌肉接头阻滞作用的风险，减轻肾毒性的耳毒性。

       可见，尽管硫酸依替米星是目前安全性很高的新型氨基甙类抗生素，但是仍然具有氨基甙类抗生素所具有的一些不良反应的特性。要合理使用硫酸依替米星，避免和减少不良反应的发生，选择合理的剂型是控制不良反应的有效手段之一。静脉使用硫酸依替米星选择低浓度的大输液制剂是有效的方法之一。

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【作者简介】邓筱华（1958-），男，主任药师，主要从事临床药学工作。