本指导原则的目的是提出一个合理的原则，用以评价无生命威胁疾病长期治疗（超过6个月的长期使用或重复周期性使用）过程中药物的安全性评价。临床药物开发期间的安全性评价是指在一定的观察时间内定性和定量地描述一种药物的安全性特征，观察时间的长短应与实际治疗中该药物的长期用药时间一致。因此，在确定达到上述目标所必需的数据库规模时，应重点考虑用药时间及其与不良事件发生的时间和强度之间的关系。

为达到本指导原则的目的，应注意区分药物不良事件的临床数据是来源于较短期的用药研究还是较长期的用药研究，长期用药研究通常是非同期对照研究。短期不良事件发生率（3个月累积发生率约为1％）较易描述。某些事件的发生率在一段较长的时间内是变化的，描述这些不良事件时应以其严重程度及其对药物风险-受益评价的重要性为根据。临床药物开发期间的安全性评价并不要求描述罕见不良事件的特征，例如发生率小于l‰的事件。

临床研究设计能显著地影响判断药物与不良事件之间因果关系的能力。在安慰剂对照试验中，允许将药物治疗组的不良事件发生率与被研究患者人群中的背景事件发生率直接比较。在阳性对照研究中，允许在试验药物与对照药物间比较不良事件发生率，但不能直接评价被研究人群中的背景事件发生率。不设同期对照组的研究会使评价试验药物与观察到的不良事件之间的因果关系变得困难。

以下是总协定。

①应为用于长期治疗无生命威胁疾病的药物的安全性数据库提供治疗范围和治疗时间，对此，协调管理标准是相当有价值的。然而，尽管这一标准涉及许多适应症和许多药物类别，但仍存在着例外。

②药物临床安全性评价的管理标准应根据：以往药物不良事件（ADEs）的发生率及鉴别的经验；鉴别ADEs特定发生频率的概率的统计学考虑以及实际可行的考虑。

③对于不同种类药物来说，与治疗持续时间有关的ADEs发生率的相关信息仍不完整；为获得这些信息而进行的深入研究是有益的。

④已获知的信息显示多数ADEs在药物治疗的最初几个月内首次发生且最为频繁；在一定数量的患者中，以临床预期使用的剂量水平治疗6个月，患者的数量应足以描述这段时期内ADEs的特征。

为达到这一目的，接受药物治疗的受试者样本应足够大，以观察较频繁发生事件随时间增加或减少，同时观察适当频率（例如：总范围为0．5％～5％）的迟发事件。通常300～600例患者应已足够。

⑤有一点值得注意，尽管不常见，一些ADEs随时间的推移，其频率和强度可能增加；一些严重ADEs可能仅在药物治疗6个月后发生。因此，某些患者的治疗时间应持续至12个月。在没有更多的关于ADEs与治疗持续时间关系的相关信息时，治疗持续至1年的患者数量的选择在很大程度上是基于给定的ADEs发生频率的鉴别概率和实际考虑。

100名患者接受药物治疗至少1年，相关数据作为安全性评价数据库的一部分可被接受；数据应来源于设计合理的前瞻性研究，参与研究的受试者经临床预期使用剂量治疗至少1年。如果在1年的药物治疗期间没有观察到严重ADEs，那么这一患者数量可足够保证1年真实累积发生率不大于3％。

⑥经研究药物治疗的个体总数（包括短期治疗）预计约为1500例；目前这一数量在日本为500～1500例；药物上市后研究中患者数量可少于上述要求数量；对特定药物而言，患者的实际数量取决于已知的与药物及药物分类有关的信息。

⑦有时临床安全性评价的协调总标准并不适用。例外情况的原因和特例见下文。预计其他特例也可能出现。同时应认识到疗效评估试验所要求的；临床数据库偶尔可能比这一指导原则中要求的样本量更大，或观察时间更长。

特例：
I．药物可能导致迟发的ADEs，或导致强度或频率随时间推移而增加的ADEs，此时，需要更大和／或更长期的安全性数据库。这一信息可能来源于： a．动物研究数据；b．与该药物化学结构或药理学分类相关的其他制剂的临床资料； c．已知与上述ADEs有关的药代动力学或药效学特征。

II．当需要测定一个预期特定低发生率的ADEs的发生率时，需要一个较长期的数据库。这类情况包括在相似药物中曾发现特定的严重ADEs；或者在早期临床试验中观察到可能代表警告事件的严重事件。

III．当用药受益小（如非严重疾病症状的改善），或者接受治疗的患者仅有一部分能够体验（如对健康人群的某些预防性治疗），或者大小未确定（例如：以替代终点进行疗效确定）时，需要较大的数据库用于明确风险/受益比。

IV．当药物的使用可能增加疾病本身即已存在的较显著的发病率或死亡率时，临床试验可能需要足够的患者数量以保证统计学分析能检测这种预计的发病率或死亡率的增加（与基线相比）。

V．在某些情况下，较少的患者数量可被接受，例如意向治疗人群数量较小的时候。

⑧可以根据经6个月治疗的患者数据准备申请资料。经12个月治疗的患者数据一经获得必须立刻呈交，并且必须在美国和日本批准之前，但可在欧洲委员会批准之后呈交。在美国，那些被确定为优先药物者，其首次递交的申请中必须包括经12个月治疗的患者数据。