对中药新药Ⅱ期临床试验的认识和体会

摘要：2005年《药品注册管理办法》对于临床试验分期的描述与以前又有了较大的变化。强调了Ⅱ期临床试验的探索性研究。近两年以来，通过领会其变化的内涵，转变了中药新药临床设计的观念，积极开展Ⅱ期临床的探索性试验设计，进行了有益的探索。本文总结了我们对中药新药Ⅱ期临床试验的认识和体会。

关键词：Ⅱ期临床试验；试验方案；探索。

从1998年国家食品药品监督管理局成立并修订了《药品注册管理办法》，将临床试验分期由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期改为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。到2005年《药品注册管理办法》对于临床试验分期的描述与以前又有了较大的变化。尤其是对Ⅱ期临床试验，强调了在此阶段的探索性研究。近两年以来，我们通过学习法规，领会其变化的内涵，转变了中药新药临床设计的观念，积极开展Ⅱ期临床的探索性试验设计。并在治疗糖尿病、高血压、冠心病、溃疡性结肠炎等中药新药（第5类、第6类）的Ⅱ期临床试验设计方法中，做了有益的探索，现就我们对中药新药Ⅱ期临床试验的认识谈几点体会。

一、Ⅱ期临床试验的意义

我国早期的《新药审批办法》（1985年7月1日起执行）将临床试验分为3期管理，没有强调探索试验阶段。因此这个时期的中药新药临床试验，跨越了对药物进行探索的过程，直接进入确证性试验阶段，缺少对药物的治疗作用的探索。

药监局成立后，从1998年实施《新药审批办法》开始，将新药临床试验分为4期，2000年版的《中药新药临床研究指导原则》对Ⅱ期临床试验的探索性意义作了初步解释。自2002年12月1日起实施的《药品注册管理办法》对Ⅱ期临床试验的性质、意义、主要研究内容作了以下原则说明：“治疗作用的初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验”。

由此看出，20年来我国法规中对临床试验分期内容的演变，逐渐与国际接轨。标志着人们对临床试验分期的认识逐步深入，对临床试验分期意义的理解日趋完整。新的《药品注册管理办法》不仅对于临床试验分期的描述与以前有了较大变化，还特别强调了Ⅱ期临床的探索性研究。

新药的临床研究是一个有系统、有步骤、富有逻辑性的过程，以早期小规模的临床研究结果，为后续规模大的、目的性更强的临床研究提供重要信息，用以判断进一步临床研究的价值。没有充分的探索研究，Ⅲ期确证性研究就缺少设计依据，研究难以达到预期的目的。可见探索性试验在整个临床研究过程中具有非常重要的意义。

二、Ⅱ期临床试验探索的一般问题

Ⅱ期临床试验是对新药的有效性及安全性的初步探索和评价，既然Ⅱ期临床试验是探索性试验，究竟应该围绕哪些问题进行探索？通过这些探索，能够为Ⅲ期临床试验的设计提供哪些依据？根据两年来我们的体会，将在Ⅱ期临床试验阶段需要进行探索研究的基本问题总结如下：

①剂量：既往中药临床试验剂量的研究常常忽略。因为所研究药物的剂量在申报临床研究时，即在临床试验之前就已确定，在Ⅱ期和Ⅲ临床试验中，大多数药物的剂量是固定不变的，而这种剂量的确定是缺乏足够依据的，特别是有效部位和有效成分制剂。即使是临床多年应用的经验方，其临床剂量未必就是最合理的，也常需要通过临床试验，寻找其合理的剂量。因此在Ⅱ期临床试验中，剂量的研究是探索的一项重要内容。

②适应人群：目前多数Ⅱ期、Ⅲ期试验方案对纳入标准、排除标准的规定基本雷同，已成为一种格式化的条文。可以看出，对适应人群的探索没有引起研究者的足够重视。药品的应用对象是病人，不同药物，即便是同类药物的不同品种在适应患病人群、伴随疾病状态、合并用药条件、年龄特点、特殊的生理周期、耐受程度等方面，会存在种种差异。所以在探索阶段往往需要在精选的、特定的、具有代表性的小范围人群中，寻找适应人群的信息，为在扩大的、更具代表性的适应人群进行确证，提供可靠依据。

③初步效应：对于来源于临床经验的复方制剂，实际上对该药物的有效性和安全性评价已有初步的临床基础，但多是从临床直观观察和经验所获得的启示。确切的效应目标往往较为模糊，如果存在这种模糊，难以直接设计富有针对性的确证性试验，只有通过恰当、科学、的探索性研究，得到对药物的基本作用、作用强度等初步效应的正确认识，才能为下一步确证性研究奠定基础，并找到可借鉴的效应指标。

④主要观测指标：主要观测指标的确定是探索性研究中最重要的内容。因为主要观测指标是为临床试验目的提供证据的指标，是证明药物有效性的证据，也是药品注册的依据之一。以前没有探索性研究，许多指标混和、交叉在一起，无法作为评价临床疗效的主要依据。只有通过探索，寻找显现药物作用富有临床价值、作用最强的指标，才能降低确证性研究的风险，使确证性研究得到可靠的结论。

⑤样本量的计算：由于各种原因，目前我们所选择的许多阳性对照药缺乏历史数据，给临床试验样本量的估算带来了困难。而样本量估算是确证性临床试验所必须的步骤，没有样本量的估算，确证性临床试验结果很难下一个肯定或否定的结论。所以在Ⅱ期临床试验中，要尽可能的为Ⅲ期临床试验样本量的估算提供依据。

⑥给药方案：包括给药方法、给药周期、合并治疗等，特别是给药周期是需要在Ⅱ期临床试验中进行探索的重要方面。申办者出于节省研究经费、缩短研究时间考虑，以药物显现“有效”表现的最短时间，作为研究终点。而不是从获得药物的最佳治疗结果或研究目的出发，导致无法对药物的最终治疗结果（包括安全性）进行确切评价。只有根据探索性并经过确证性而确定的最佳给药周期，才是所谓临床医生对患者进行治疗的疗程。

⑦寻找新药临床应用的价值所在：我国目前已经批准了中成药上万种，许多药物的处方类同、功效雷同，这种处方的低水平重复也是导致临床试验的低水平重复原因之一。近20年以来，我国中药新药的开发、研制水平有了很大提高，也对新药的临床研究提出了新的、更高的要求。为了避免低水平的重复，需要我们在临床试验中寻找新药临床应用价值所在，寻找到有特定价值的临床应用位点，而不是满足于试验结果不劣于已经批准上市的药物。

⑧中医药的特点：在中药新药的临床试验中，如何体现中医药特色、正确认识中药的作用特点，也是在Ⅱ期临床试验阶段应认真探索的。特别是探索具有中医特色的终点指标，例如患者生存质量的提高、生活能力的改善等，对于一些目前尚不能治愈的疾病，以此作为终点评价指标，是非常有意义的。

上述几个方面的问题，不是一个试验能够回答的，也不是每个药物都必须面面俱到的去探索。重要的是需要设计不同的试验来回答不同的问题，每一项试验都有其明确的试验目的，都有需要探索的问题。正是这一系列的、逐步深入的探索及确证试验，构成了完整的临床研究过程。