溶栓、抗栓药物临床试验的循证医学模式（一）-胸外科

一、前言

            　　近年来，血栓形成（thrombosis）在心血管疾病中的地位和作用得到了基础和临床研究的证实，血小板激活和凝血酶形成在许多和血栓相关的病理生理过程中所起的作用也得到广泛的共识。溶栓疗法和肝素、阿司匹林辅助抗栓治疗在临床得到广泛应用，大量多中心临床试验不但证明这些药物对血栓的作用，更为重要的是近10年来，由于这些药物的应用，心血管事件的发生率和近、远期病死率明显下降。

            　　二、溶栓、抗栓试验的循证医学模式

            　　以往的临床诊断和治疗多以经验、实验室结论、小规模临床试验和推论为依据，只要该药物对某些临床指标(不包含死亡等预后指标)或临床状态，例如血压、血液动力学、血液生化指标(凝血、纤溶、血糖、血脂等)等有作用，毒理研究又无明显毒副作用，由此推论其对疾病的治疗作用。例如，一制剂对血小板聚集有抑制作用或有纤溶作用，又无明显的出血副作用，便断定可以用于心脑血管疾病的防治，结果可能是对病人的近远期预后（如死亡和重要的心脑血管事件）并无影响，甚至有害；又如，一药有某些方面的副作用，如b-阻滞剂对血脂和血糖的不良影响，由此推断该类药物不适合用于糖尿病或高脂血症患者，事实上，大规模随机临床试验证明，b-阻滞剂用于糖尿病病人获益更加明显[1]。

            　　抗栓药物（antithrombotics）、溶栓药物（thrombolytics）种类繁多，新的溶栓、抗栓药物不断涌现，作用于凝血与纤溶的不同环节[2]。一种新药物除进行常规的毒理、药效学、药代动力学实验外，最理想、最有说服力的评价手段是前瞻性的大规模、多中心、随机、对照研究(large-scale
            multicenter randomized controlled study），或这些试验的系统回顾（systemic
            review）或荟萃分析（meta-analysis）[3]，这些构成循证医学（evidence-based medicine）的基础。

            　　循证医学就是在病人的诊疗过程中，认真、明确和理智的使用最可靠的证据进行决策。一种治疗措施或新药物的上市不能完全基于经典著作、实验室结果和小规模的临床试验。一种抗栓或溶栓药物，无论实验室指标如何好，不等于在临床可以应用，除安全性以外，最重要的是要得到按GCP（good
            clinical practice）标准，即药品临床试验管理规范，进行的大规模随机对照试验的验证，要降低死亡和重要的心血管事件。

            　　系统回顾使用预先确定的方法和标准，将同类研究汇聚一起分析，具体措施应减少偏倚和随机误差，包括文献的筛选、不同试验设计和方法的评价，资料合成，解释或得出结果或结论。荟萃分析（meta-analysis）将相似试验的原始资料汇总在一起，重新统计分析，进一步估计或确认试验的结论，找出不同试验之间的差异或偏倚（bias），是一种定量的系统回顾（quantitative
            systemic review）；各个原始研究汇总一起分析，但没有合并重新统计称为定性的系统回顾（qualitative
            systemic review）；overview有时指系统回顾，包括定性和定量的[4]。

            　　循证医学模式指导新药的研制，规范临床医生的医疗实践，许多循证医学前时代的诊断标准和治疗措施被重新评价，也随着证据的不断积累，许多治疗指南被重新修订。

            　　三、溶栓、抗栓药物临床试验的证据水平和推荐的可靠性分级

            　　所有的临床溶栓、抗栓治疗指南（guideline）或推荐（recommendation）都应建立在严格可靠的随机对照试验（randomized
            controlled trials，RCT），即有效证据（valid
            evidence）的基础之上，这就是循证医学模式。但事实上这些证据可能来自大规模随机对照试验，或随机对照试验的荟萃分析，也可能基于非随机，甚至非对照的试验，故试验的可靠性水平（level）不同，基于不同水平证据的指南或推荐的权威性也不一样。

            　　1995年，第4届美国胸科医师学会（ACCP）抗栓疗法会议，建议将这些证据分为5个水平（水平I、II、III、IV、V），并根据证据水平的不同，将溶栓、抗栓疗法的临床指南或推荐进行分级（推荐A、B、C）[5]。

            　　水平I 推荐A级

            　　水平I：结果来自单个随机临床试验，治疗效果95%可信限的下限超过最小重要的临床获益。

            　　水平I＋：结果来自随机临床试验的荟萃分析，不同研究的治疗效果一致，治疗效果95%可信限的下限超过最小重要的临床获益。

            　　水平I-：结果来自随机临床试验的荟萃分析，不同研究的治疗效果有很大的不同，但治疗效果95%可信限的下限超过最小重要的临床获益。

            　　水平II 推荐B级

            　　水平II：结果来自单个随机临床试验，治疗效果的95%可信限与最小重要的临床获益重叠。

            　　水平II＋：结果来自随机临床试验的荟萃分析，不同研究的治疗效果一致，治疗效果的95%可信限与最小重要的临床获益重叠。

            　　水平II-：结果来自随机临床试验的荟萃分析，不同研究的治疗效果有很大的不同，治疗效果的95%可信限与最小重要的临床获益重叠。

            　　水平III 推荐C级

            　　结果来自非随机同时进行的队列研究。

            　　水平IV 推荐C级

            　　结果来自非随机历史性队列研究。

            　　水平V 推荐C级

            　　结果来自病例积累。

            　　附表1 抗栓治疗推荐的分级（ACCP 1998）

            　　推荐分级　　　方法学证据　　　　　　　　　　　　　　获益/风险
            　　A1　　　　　方法学证据强烈　　　　　　　　　　　　效果确切
            　　　　　　　　结果一致的随机对照试验，没有不一致　　获益明确，超过或不超过风险
            　　A2　　　　　方法学证据强烈　　　　　　　　　　　　效果不明确
            　　　　　　　　结果一致的随机对照试验，没有不一致　　不清楚获益是否超过风险
            　　B1　　　　　方法学证据强烈　　　　　　　　　　　　效果确切
            　　　　　　　　结果不一致的随机对照试验，有不一致　　获益明确，超过或不超过风险
            　　B2　　　　　方法学证据强烈　　　　　　　　　　　　效果不明确
            　　　　　　　　结果不一致的随机对照试验，有不一致　　不清楚获益是否超过风险
            　　C1　　　　　方法学证据微弱　　　　　　　　　　　　效果确切
            　　　　　　　　观察性研究　　　　　　　　　　　　　　获益明确，超过或不超过风险
            　　C2　　　　　方法学证据微弱　　　　　　　　　　　　效果不明确
            　　　　　　　　观察性研究　　　　　　　　　　　　　　不清楚获益是否超过风险

            　　推荐的强度取决于两个因素，即估计治疗效果的方法学强度，和获益与风险之间的平衡。1998年，美国胸科医师学会再次明确溶栓、抗栓推荐的分级（附表1）[6]。

            　　举例来说，“治疗效果95%可信限的下限超过最小重要的临床获益”，如下表中最重要的临床事件“复合终点”，相对危险性为1.20~3.49，下限值大于1，倾向于完全是LMWH获益，证据水平为I，推荐为A级；死亡一项中95%可信限为0.98~12.55，下限小于1，因此LMWH对于降低死亡的影响证据水平只能为II，相应的推荐为B级（附表2）。

            　　附表2 多中心随机对照试验的证据水平和可靠性分级举例
            　　参数　　　　　　肝素　　　　　　　LMWH　　　　　　相对危险性(RR)　　　　P值
            　　心肌梗死　　　11(5.61%)　　　　8(3.88%)　　　　1.45(0.59~3.52)　　　>0.05
            　　血运重建　　　14(7.14%)　　　　7(3.40%)　　　　2.10(0.87~5.10)　　　>0.05
            　　死亡　　　　　10(5.10%)　　　　3(1.46%)　　　　3.50(0.98~12.55)　　　0.0486
            　　复合终点　　　35(17.86%)　　　　18(8.74%)　　　2.04(1.20~3.49)　　　 雅虎健康