一期临床试验及药代动力学测试的主要内容

Ⅰ期临床试验是新药人体试验的起始阶段。

Ⅰ期临床试验目的：

1．在健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评价的新药，从绝对安全的初始剂量开始，考察人体对该药的耐受性；

2．对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为研究Ⅱ期临床试验提出合理的给药方案。

Ⅰ期临床试验工作程序

1.接到药政管理当局（SDA）下达的批件；

2.签订合同；

3.阅读有关资料及文献，选择、组织试验研究小组；

4.计算并确定耐受性试验最小初始剂量与最大剂量；

5.制定、讨论、确定Ⅰ期临床试验方案；

6.试验方案呈报伦理委员会审批；

7.Ⅰ期临床试验前准备工作：

1）筛选志愿受试者；

2）准备知情同意书；

3）准备记录表格与试验流程图；

4）血药浓度监测考核；

5）Ⅰ期病房准备；

8.Ⅰ期临床试验方案伦理委员会批准后，制定试验进度计划；

9.试验前受试者签署知情同意书；

10. 受试者随机分组；

11. 试验前24小时内完成每例受试者病例登记：体格检查、心电图检查、脑电图检查、眼科检查、血液学检查、血生化检查、尿液学分析等各项指标检查；

12. 准备每例受试者试验流程图；

13. 按照试验方案与进度计划进行Ⅰ期临床试验；

14. 数据处理、统计分析；

15. 总结报告。

Ⅰ期临床试验方案程序

1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因素影响时设安慰剂对照）；

2）单次给药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设计，确定临床有效量和给药量，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量，以排除仪器、个体差异）；

3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，一般连续七至十天）。

Ⅰ期临床试验方案模式

1.首页：项目名称、研究者姓名、单位，申办者负责人姓名、单位

2.简介：试验药物中文名、国际非专利药名、结构式、化学名、分子式、分子量、理化性质、药理作用、作用机制、临床前药理、毒理研究结果摘要（如已在国外进入临床试验，介绍初步试验结果）；

3.研究目的：在健康志愿受试者中，观察单次给药耐受性，单次给药药代动力学参数，连续给药药代动力学与耐受性；

4.试验样品：样品名称、代号、制剂与规格，制剂制备单位、制备日期、批号、有效期、药检部门检验人用合格报告、给药途径、贮存条件、数量（剂量总数、制剂总数）；

5.受试者选择：志愿受试者来源，入选标准，淘汰标准（根据各类具体药物制定）。入选人数、姓名、年龄、性别、体重、身高、籍贯、民族。

6.受试者签署知情同意书；

7.伦理委员会报批：三个试验方案需分别报送医学伦理委员会审批；

8.试验设计与方法；

9.观察指标：体检检查、心电图、脑电图、神经科检查、眼科检查、血液学、血生化及尿液分析等各项指标均需写明；

10. 数据处理统计分析：事先规定数据处理方法，确定正常值和异常值确定标准，统计分析方法及单位等；

11. 总结报告：规定试验周期、总结报告完成日期；

12. 末页：试验地点、研究者与申办者签名。


健康志愿者耐受性试验步骤和方法

试验前：首先确定主要研究者，研究者及参研相关人员

1.获取药品监督管理局同意进行试验的批文；

2.获得药品检验合格证；

3.获得临床前或/和临床研究的各种资料，并详细阅读分析研究；

4.在上述基础上制定耐受性试验方案；

5.向所属单位伦理委员会提出申请，填写申请表，上报资料包括：申请表、药品监督管理局批文、药品检验合格证、试验方案、志愿者记录表、知情情意书；

6.试验用仪器设备的详细名称、型号、目前状态、检验负责人；

7.检查试验现场抢救措施、并呈良好状态；

8.检查试验样品、包装、规格、批号、生产日期、保存条件及期限、并指定专人管理；

9.绘制试验流程图；

10. 筛选试验：

1）询问过去史和现在史，近期是否参加过新药研究的志愿者与用药史；

2）是否有烟酒嗜好和量；

3）体检：身高、体重、主要体征、呼吸、心率、血压、体温；

4）血尿常规；

5）血生化；

6）特殊检查；

7）签署知情情意书。

试验中：

1.严格按照试验方案，标准操作规程及流程图执行；

2.再次检查核对药品、编号、随机号、剂量，研究者和药品管理者保持密切联系；

3.记录完整、准确、无误、不能随意涂改或抹去原始记录；

4.给药前24小时，再次复查筛选试验时的所有检查；

5.给药前，晚8时入住病房；

6.给药当天8点，100ml温水服药，在病房观察；

7.服药后24小时、48小时、72小时、复查全部指标；

8.服药当天只能吃标准早、中、晚餐，不另加其它食物和饮料；

9.试验期间禁烟酒；

10. 所有结果，研究者要立即检查核对填表；

11. 所有临床研究工作，严格遵守GCP，根据方案进行，并接受申办者或药政当局的检查和监督。

试验后：

1.试验总结交申办单位和研究单位各保存一份；

2.总结报告由申办单位报送药审中心；

3.准备参加审评，并回答药审委员的提问；

4.根据需要作必要的修改。

新药Ⅰ期临床试验中健康受试者的药代动力学研究内容：

1．单次给药的药代动力学研究；

2．多次给药的药代动力学研究；

3．如新药为口服制剂，应进行进食对药物吸收影响的研究。

新药Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的药代动力学研究内容

1．新药在相应病人体内的药代动力学研究，包括单次给药或/和多次给药的药代动力学研究；

2．如新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除的药物，需进行新药的代谢途径、代谢结构及其药代动力学的研究。

3．根据新药管理学特点、临床用药需要及试验试验条件的可行性，研究者可选择性地进行：

1）新药与其它药物相互作用中的药代动力学研究；

2）新药特殊药代动力学研究（包括肝、肾功能受损，老年人等因素对药代动力学的影响）；

3）不同种族的药代动力学研究；

4）人体内血药浓度和临床药理效应相关性研究等。

生物制剂临床药代动力学研究内容基本同上。

临床试验药代动力学研究生物样品分析方法建立的要求

1． 灵敏度：用最低检测浓度或测量限（OQ）来表示，要求测出3-5个消除半衰期后血药浓度或能检测出Cmax的1/10——1/20的血药浓度；

2． 特异性：必须能证明所测的药为原型物或其代谢物，并能排除某些内源性物质和杂质的干扰；

3． 精密度：要求在标准曲线范围内选择低（接近OQ）、中、高（接近上限）三种浓度，每一浓度重复测定5次，求出各自的日内及日间变异系数（低浓度小于等于20%，高浓度小于等于15%）

4． 准确度：应说明绝对回收率或相对回收率，同样在标准曲线范围内选择低、中、高三个浓度，每一浓度重复5次，绝对回收率要求不低于50%，相对回收率一般为85-115%，如达不到要求，应加以说明；

5． 标准曲线：不同生物样品应制备各自的标准曲线，标准曲线至少由5个浓度组成，应覆盖整个生物样品的浓度范围，不得外推，相关系数要求应大于0.95；

6． 样品稳定性：如冻融条件；

7． 方法学质控：

1） 分析方法基本建立后，应由相应机构或该研究项目负责人提出来未知浓度样品管5-10个，用单盲法考察其方法的精确可靠性；

2） 在每次测定样品时，同时制备3份质控（标准浓度）管或制备标准曲线；

8． 新申报时提供数据：

1） 如果用色谱法分析，应提供标准品、空白样品和样品三种色谱图；

2） 标准曲线图及其回归相关分析及相关系数；

3） 日间和日内准确度和回收率数据；

4） 未知浓度样品质控检查测定数据。